男女大腦不一樣，不光是結(jié)構(gòu)和功能有差別，連得病的風險也不同，比如女性更容易患抑郁癥或焦慮癥。這背后一個很重要的原因，就是性激素的不同：女性體內(nèi)的雌激素和孕激素會隨著月經(jīng)周期、懷孕、更年期等不斷變化，這些激素不僅能影響情緒和行為，還能“重塑”大腦。但問題在于：女性大腦到底是怎么被這些激素動態(tài)調(diào)節(jié)的？又為什么更容易出現(xiàn)某些精神問題？

（圖片源自網(wǎng)絡）

基于此，2025年12月13日，福特漢姆大學生物科學系Marija Kundakovic研究團隊在Nature communications雜志發(fā)表了“Egr1 is a sex-dependent regulator of neuronal chromatin, structural plasticity, and behaviour”揭示了Egr1是一種性別依賴性的調(diào)控因子，調(diào)控神經(jīng)元染色質(zhì)狀態(tài)、結(jié)構(gòu)可塑性及行為。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在雌性小鼠的腹側(cè)海馬（vHIP）中過表達一種叫Egr1的基因（它的活性會隨動情周期變化），能特異性地改變雌性大腦的染色質(zhì)狀態(tài)、基因表達和神經(jīng)元結(jié)構(gòu)并影響相關(guān)行為；而在雄性中則沒有這種效果。有趣的是，人為提高Egr1水平，模擬了高雌激素時期的大腦狀態(tài)；降低Egr1則類似低雌激素時期。雖然Egr1在兩性中都能讓染色質(zhì)“打開”，但它調(diào)控的基因區(qū)域幾乎不同。這項研究首次揭示：同一個調(diào)控因子（Egr1）在男女大腦中作用的對象不一樣，從而導致性別特異的大腦可塑性和行為差異。這為未來開發(fā)“男女有別”的腦疾病治療方案提供了重要線索。

圖一 神經(jīng)元中Egr1的表達驅(qū)動性別特異性行為

為了弄清Egr1在自然動情周期中的作用，研究人員首先發(fā)現(xiàn)：小鼠vHIP中的Egr1水平會隨動情周期波動，在動情前期（雌激素升高時）上升，同時其靶基因Ppp1r1b表達增加，小鼠也表現(xiàn)出更低的焦慮行為（更愿意待在高架十字迷宮的開放臂中）。

為驗證是雌激素直接調(diào)控Egr1，他們給去卵巢的雌鼠（體內(nèi)無雌激素）每4天注射一次雌二醇，模擬正常動情周期。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：去卵巢后，vHIP中Egr1下降，焦慮行為加重；周期性補充雌二醇則能恢復Egr1水平并部分緩解焦慮。

接著，他們在從未接觸過卵巢激素的去卵巢雌鼠（青春期前切除卵巢）的vHIP中直接過表達Egr1。結(jié)果顯示：這些雌鼠的焦慮和抑郁樣行為顯著減少（如更敢進曠場中心、在強迫游泳中掙扎更久）；而在雄鼠中過表達Egr1卻毫無效果；兩性運動能力均未改變，說明Egr1的作用特異針對情緒行為。

這些結(jié)果表明：Egr1是雌激素調(diào)控情緒的關(guān)鍵分子，在雌性大腦中特異性地驅(qū)動抗焦慮/抗抑郁效應，而在雄性中不起作用。

圖二 Egr1通過性別特異性調(diào)控海馬基因表達影響焦慮行為

研究人員推測，Egr之所以只在雌性中減輕焦慮和抑郁行為，可能是因為它在雌雄大腦中調(diào)控了不同的基因。為此，他們在雄鼠和去卵巢雌鼠vHIP中都過表達了Egr1并分別分析神經(jīng)元的基因表達變化。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：Egr1在兩性中都顯著改變了大量基因（雌性1209個，雄性1680個）；但只有約37%的差異基因是共有的，說明Egr1的作用具有明顯的性別偏向性。

進一步分析顯示：雄性中富集的通路主要與神經(jīng)肽和神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運有關(guān)；雌性中則富集了興奮性突觸、甲狀腺激素信號以及關(guān)鍵的“行為性恐懼反應”通路，這正好對應了Egr1只在雌性中改善焦慮行為的現(xiàn)象。

在雌性特有上調(diào)的424個基因中，很多與突觸功能相關(guān)。其中幾個代表性基因尤其值得關(guān)注：Atp1a2參與調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性。該基因缺陷會導致更強的焦慮，而Egr1過表達后，僅在雌性中上調(diào)；Ppp3r1（編碼鈣調(diào)磷酸酶B）：抑制它會增加雄性小鼠的焦慮，而Egr1過表達后，僅在雌性中提升其表達；Npsr1（神經(jīng)肽S受體1）：與焦慮密切相關(guān)，Egr1使其在雌性中上調(diào)，在雄性中反而下調(diào)，這是唯一一個在兩性中變化方向相反的基因。

有趣的是，這些基因在雄性中的基礎表達水平通常更高，而Egr1過表達后，雌性的表達被“拉高”，部分縮小了性別差異。

總之，Egr1雖然在兩性中都能激活轉(zhuǎn)錄，但它調(diào)控的下游基因網(wǎng)絡截然不同，尤其在雌性中激活了一套與突觸功能和情緒調(diào)節(jié)相關(guān)的基因，從而特異性地改善焦慮和抑郁樣行為。

圖三 Egr1過表達在腹側(cè)海馬神經(jīng)元中誘導性別依賴性的染色質(zhì)變化

研究人員發(fā)現(xiàn)，Egr1通過直接結(jié)合DNA上的特定序列，在雌雄小鼠腹側(cè)海馬神經(jīng)元中均能打開染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，但其靶向的基因組區(qū)域存在顯著性別差異。

ATAC-seq分析顯示，Egr1過表達后，大多數(shù)新開放的染色質(zhì)區(qū)域富含Egr1結(jié)合基序且主要位于活躍增強子（H3K4me1/H3K27ac標記），而非啟動子區(qū)域。其中，僅約56%的開放區(qū)域在兩性中共有，27%為雌性特有，16%為雄性特有。

整合RNA-seq數(shù)據(jù)進一步揭示：在雌性中，Egr1特異性開放了與突觸功能、細胞黏附和焦慮相關(guān)行為通路相關(guān)的區(qū)域，例如神經(jīng)營養(yǎng)因子 Nrn1 僅在雌性中因染色質(zhì)開放而表達上調(diào)；而在雄性中，則主要開放了涉及離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)受體（如NMDA受體亞基 Grin2a）等通路的區(qū)域。

這些結(jié)果表明，Egr作為染色質(zhì)“開啟因子”，通過性別特異性地重塑增強子可及性，驅(qū)動不同的下游基因表達程序，從而介導其在雌性中特有的抗焦慮行為效應。

圖四 Egr1通過增強子可及性介導雌激素依賴的性別特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控

為了驗證Egr1是否真正介導動情前期的神經(jīng)變化，研究人員在處于動情前期的雌雄小鼠腹側(cè)海馬中降低Egr1表達并分析其對基因表達和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的影響。

結(jié)果顯示：Egr1敲低雖幅度不大（僅下降約1.6倍），但仍導致91個基因顯著下調(diào)，其中絕大多數(shù)屬于雌激素響應基因，如參與MAPK通路的 Sh3bp5 和與雌激素受體協(xié)同作用的 Rara；基因富集分析發(fā)現(xiàn)，受影響的通路包括鈣信號、突觸功能，并在蛋白質(zhì)合成和樹突膜相關(guān)通路上表現(xiàn)出性別差異；

ATAC-seq顯示，Egr1敲低使301個染色質(zhì)區(qū)域“關(guān)閉”，其中近80%含有Egr1結(jié)合基序，說明Egr1不僅啟動、也維持這些位點的開放狀態(tài)。

結(jié)合此前過表達實驗和已發(fā)表的Egr1 ChIP-seq數(shù)據(jù)，研究進一步證實：Egr1主要結(jié)合在增強子區(qū)域（而非啟動子），驅(qū)動染色質(zhì)開放；這些區(qū)域在動情前期比間情期更開放，且在Egr1升高時打開、降低時關(guān)閉，形成一致的功能鏈條。

綜上，Egr1通過靶向并維持特定增強子的可及性，特異性調(diào)控雌性大腦對雌激素的轉(zhuǎn)錄響應，從而介導動情周期中的神經(jīng)可塑性和行為變化。這一機制在雄性中不顯著，凸顯了其性別依賴性的核心特征。

總結(jié)

該研究基于小鼠動情周期這一貼近人類生理的模型，結(jié)合基因組學與體內(nèi)功能實驗，首次驗證了Egr1是一個調(diào)控染色質(zhì)狀態(tài)、神經(jīng)可塑性及情緒行為的性別依賴性關(guān)鍵因子。鑒于卵巢激素波動是女性精神疾?。ㄈ缃箲]、抑郁）風險升高的重要但未被充分解析的因素，該工作不僅揭示了其潛在的分子機制，更為開發(fā)針對神經(jīng)精神疾病的性別特異性藥物靶點和精準治療策略提供了重要理論依據(jù)和新方向。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41467-025-66217-6

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