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本文重點(diǎn)摘要

在人口老齡化加劇的當(dāng)下，老年性黃斑變性等視網(wǎng)膜疾病，已成為全球老年人視力不可逆損害的主要原因。最新研究表明，β淀粉樣蛋白在視網(wǎng)膜中的異常沉積，是驅(qū)動(dòng)視網(wǎng)膜細(xì)胞毒性與功能喪失的關(guān)鍵“毒素”。

近期一項(xiàng)發(fā)表于國(guó)際期刊的研究帶來了突破性發(fā)現(xiàn)：間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體，有望為對(duì)抗這一毒性過程提供全新的治療策略：

（1）間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體能夠主動(dòng)歸巢至受損的視網(wǎng)膜區(qū)域，通過遞送生物活性物質(zhì)，有效抑制由β淀粉樣蛋白引發(fā)的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡，從而顯著保護(hù)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞與神經(jīng)元的存活。

（2）更重要的是，研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體的保護(hù)作用是系統(tǒng)性的,它并非簡(jiǎn)單阻斷單一通路，而是整體性調(diào)節(jié)由β淀粉樣蛋白毒性觸發(fā)的、導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙的多個(gè)分子網(wǎng)絡(luò)，包括調(diào)控?zé)嵝菘朔磻?yīng)等關(guān)鍵信號(hào)。

（3）該研究為治療以干性老年性黃斑變性為代表的、目前缺乏有效療法的視網(wǎng)膜退行性疾病，提供了一個(gè)多靶點(diǎn)、高效且低風(fēng)險(xiǎn)的潛在新方向。

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本期撰文：福建醫(yī)科大學(xué) YANG

本文審核專家：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶教授

老年性黃斑變性是一種與年齡相關(guān)的慢性退行性眼底疾病，是導(dǎo)致老年人不可逆性失明的首要原因。

這種疾病病理復(fù)雜，涉及炎癥反應(yīng)失調(diào)、氧化應(yīng)激增加、脂質(zhì)代謝受損等多種過程。

近年來，研究逐漸揭示了一個(gè)關(guān)鍵“兇手”—— β淀粉樣蛋白。

β淀粉樣蛋白通常與阿爾茨海默病等腦部病變相關(guān)。

而在老年性黃斑變性患者的眼中，科學(xué)家同樣發(fā)現(xiàn)，它是黃斑區(qū)玻璃膜疣沉積物的主要成分。

當(dāng)過多的β淀粉樣蛋白在視網(wǎng)膜聚集時(shí)，它會(huì)激活多條有害通路，導(dǎo)致氧化應(yīng)激、自噬失調(diào)、神經(jīng)炎癥和線粒體功能障礙，最終引發(fā)視網(wǎng)膜細(xì)胞，尤其是視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的退化與死亡。

近期，國(guó)際期刊《Journal of Extracellular Biology》的研究表明[1]，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體可顯著減輕β淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜毒性。

外泌體代表了一種多靶點(diǎn)、整體性的治療新思路，它不僅針對(duì)老年性黃斑變性，其原理也為治療視網(wǎng)膜色素變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變等其他視網(wǎng)膜退行性疾病開辟了新路徑。

干細(xì)胞外泌體對(duì)抗β淀粉樣蛋白引起的損害

為了驗(yàn)證間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體是否真能對(duì)抗淀粉樣蛋白β的毒性，研究人員進(jìn)行了一系列嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)。

1. 細(xì)胞層面：

在體外實(shí)驗(yàn)中，科學(xué)家使用了人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞系。當(dāng)用有毒的淀粉樣蛋白β42纖維處理這些細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞的活力顯著下降。

然而，如果在 “中毒”前1小時(shí)，預(yù)先用干細(xì)胞外泌體處理細(xì)胞，細(xì)胞的存活率得到了有效維持。

令人驚嘆的是外泌體的“歸巢”能力。研究人員用熒光標(biāo)記了外泌體，并追蹤它們的去向。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在存在淀粉樣蛋白相關(guān)毒性的條件下，外泌體會(huì)明顯地向視網(wǎng)膜細(xì)胞遷移和聚集。這就像是外泌體能夠“感知”到視網(wǎng)膜的損傷區(qū)域，并主動(dòng)前往“救災(zāi)”。

圖片來自文獻(xiàn)[1]

2、動(dòng)物活體層面：

為了確定間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體對(duì)抗β淀粉樣蛋白在活體動(dòng)物的效果，研究人員通過玻璃體腔注射，向大鼠雙眼內(nèi)引入了淀粉樣蛋白β42，以模擬對(duì)應(yīng)的視網(wǎng)膜損傷。在注射淀粉樣蛋白β42前，大鼠的右眼提前注射間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體，而向每只大鼠的左眼注射對(duì)照溶液。

結(jié)果顯示，預(yù)先接受外泌體治療的大鼠，其視網(wǎng)膜功能幾乎保持完好。通過視網(wǎng)膜電圖檢測(cè)，其視網(wǎng)膜的電生理功能得到了顯著保護(hù)。

圖片來自文獻(xiàn)[1]

外泌體起到系統(tǒng)性調(diào)節(jié)作用

外泌體是如何實(shí)現(xiàn)這種保護(hù)作用的呢？研究通過蛋白質(zhì)組學(xué)分析和免疫染色技術(shù)，揭示了其作用的深層機(jī)制：

β淀粉樣蛋白的毒性會(huì)觸發(fā)視網(wǎng)膜的熱休克反應(yīng)，導(dǎo)致一系列熱休克蛋白水平升高，這是細(xì)胞在壓力下的一種應(yīng)激反應(yīng)。

而接受間充質(zhì)外泌體治療后，這些由致病性β淀粉樣蛋白纖維激活的熱休克蛋白水平降低了。同時(shí)，外泌體還調(diào)節(jié)了視網(wǎng)膜星形膠質(zhì)細(xì)胞中α-晶狀體蛋白的表達(dá)。

圖片來自文獻(xiàn)[2]

這些發(fā)現(xiàn)表明，外泌體并非簡(jiǎn)單地“堵住”一個(gè)漏洞，而是系統(tǒng)性地調(diào)節(jié)了由β淀粉樣蛋白觸發(fā)的、可能導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙的多個(gè)分子通路，從根源上幫助視網(wǎng)膜細(xì)胞抵御和修復(fù)損傷。

小結(jié)

該研究為治療與β淀粉樣蛋白相關(guān)的視網(wǎng)膜病變，尤其是缺乏有效療法的干性老年性黃斑變性以及其他視網(wǎng)膜退行性疾病，提供了一個(gè)新的策略。盡管這項(xiàng)研究還處在早期階段，但它標(biāo)志著再生醫(yī)學(xué)在眼科領(lǐng)域邁出了關(guān)鍵一步。隨著外泌體生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)化、給藥方案優(yōu)化等問題的解決，這項(xiàng)技術(shù)有望在未來為數(shù)百萬老年性黃斑變性帶來新的選擇。

參考文獻(xiàn)：

[1] Qarawani A, Naaman E, Ben-Zvi Elimelech R, et al. Mesenchymal stem cell-derived exosomes mitigate amyloid β-induced retinal toxicity: Insights from rat model and cellular studies. J Extracell Biol. 2025;4(1):e70024. Published 2025 Jan 22. doi:10.1002/jex2.70024

[2] Khan I, Ramzan F, Tayyab H, Damji KF. Rekindling Vision: Innovative Strategies for Treating Retinal Degeneration. Int J Mol Sci. 2025;26(9):4078. Published 2025 Apr 25. doi:10.3390/ijms26094078

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