1月8日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院/綿陽鹽亭腫瘤醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Spatio-Temporal Proteomic Landscape Reveals Early Warning Signals of Esophageal Squamous Cell Carcinoma Progression”，本研究中，研究人員收集了來自兩個(gè)隊(duì)列的 134 名個(gè)體的福爾馬林固定、石蠟包埋的存檔組織活檢樣本，涵蓋了食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）進(jìn)展的五個(gè)階段。采用激光捕獲顯微切割技術(shù)分離上皮病變（L）組織和相鄰的非病變（N）組織。蛋白質(zhì)組學(xué)分析揭示了 ESCC 進(jìn)展的全面時(shí)空?qǐng)D譜。通過使用惡性轉(zhuǎn)化的 HET-1A 細(xì)胞、ESCC 細(xì)胞和小鼠異種移植模型進(jìn)行的功能驗(yàn)證表明，GBP6 是一個(gè)新靶點(diǎn)?？偟膩碚f，這項(xiàng)研究提供了食管鱗狀細(xì)胞癌進(jìn)展的系統(tǒng)性蛋白質(zhì)組圖譜，確定了 MOD 是一個(gè)關(guān)鍵的臨床決策點(diǎn)，并提出了靶向PARP1-TP63-GBP6 軸的干預(yù)策略作為新的治療手段。

食管鱗狀細(xì)胞癌進(jìn)展路徑與當(dāng)前治療策略的分層挑戰(zhàn)

01

食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）是食管癌的主要類型，是全球常見的上消化道惡性腫瘤。食管鱗狀細(xì)胞癌從食管炎（ESO）發(fā)展到輕度不典型增生（MID）、中度不典型增生（MOD）、重度不典型增生（SED）、原位癌（CIS），最終發(fā)展為浸潤癌。臨床上，低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變患者通常不進(jìn)行手術(shù)治療，而高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變患者通常需要進(jìn)行內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)治療。然而，這種治療策略被認(rèn)為對(duì)低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變治療不足，對(duì)高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變治療過度，因此需要科學(xué)的分層系統(tǒng)。

識(shí)別ESCC進(jìn)展的早期預(yù)警生物標(biāo)志物

02

研究人員旨在開發(fā)一種機(jī)器學(xué)習(xí)模型，以識(shí)別早期生物標(biāo)志物，并評(píng)估一組蛋白質(zhì)區(qū)分早期食管鱗狀細(xì)胞癌（eESCC）與癌前病變（preESCC）的能力。研究人員首先對(duì) 10 種機(jī)器學(xué)習(xí)算法進(jìn)行了基準(zhǔn)測(cè)試，并因支持向量機(jī)（SVM）的優(yōu)越性能而選擇了它。通過支持向量機(jī)遞歸特征消除（SVM-RFE）算法，研究人員最初選擇了 61 個(gè)特征，實(shí)現(xiàn)了 0.917 的曲線下面積（AUC）。在這些特征中，與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）相關(guān)的三種蛋白質(zhì)，包括 TPM2、VIM 和 CALD1，在 eESCC 階段顯著上調(diào)。研究人員進(jìn)一步縮小特征數(shù)量，并確定了七個(gè)最具信息量的特征。隨后，研究人員構(gòu)建了一個(gè) SVM 模型，并在區(qū)分 eESCC 與 preESCC 方面取得了良好的性能（AUC = 0.956）。綜上所述，該蛋白質(zhì)組在區(qū)分早期 ESCC 患者方面表現(xiàn)出有效性，值得在縱向研究中進(jìn)一步驗(yàn)證，以加快臨床轉(zhuǎn)化。

通過機(jī)器學(xué)習(xí)識(shí)別食管鱗狀細(xì)胞癌的早期預(yù)警生物標(biāo)志物

隨后，研究人員比較了七個(gè)特征的表達(dá)模式，發(fā)現(xiàn) GBP6 和 GMPPB 在早期食管鱗狀細(xì)胞癌（eESCC）階段表達(dá)下調(diào)，而其他五個(gè)特征表達(dá)上調(diào)。研究人員對(duì)這些特征進(jìn)行了 IHC 染色，以驗(yàn)證用于診斷早期食管鱗狀細(xì)胞癌的早期預(yù)警生物標(biāo)志物。對(duì)獨(dú)立的正常對(duì)照隊(duì)列（NT-Cohort）組織進(jìn)行的 IHC 染色也得到了類似的結(jié)果，進(jìn)一步證明了這些早期預(yù)警生物標(biāo)志物的臨床價(jià)值。最后，研究人員進(jìn)一步探究了與這些信息特征相互作用的蛋白質(zhì)，并構(gòu)建了一個(gè)涉及細(xì)胞遷移和運(yùn)動(dòng)、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）以及 PI3K-Akt-mTOR 信號(hào)通路中富集蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)，這與上述的結(jié)果一致，并凸顯了 EMT 的關(guān)鍵作用?？傊?，這些結(jié)果為食管鱗狀細(xì)胞癌提供了可靠的早期預(yù)警生物標(biāo)志物和潛在的干預(yù)靶點(diǎn)，并為食管鱗狀細(xì)胞癌的早期預(yù)防和干預(yù)提供了新的見解。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514343

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