前言

2026年1月8日~10日，美國臨床腫瘤學(xué)會胃腸道腫瘤研討會（ASCO GI）于舊金山盛大召開。會上，Ⅲ期臨床研究HERIZON-GEA-01發(fā)布正式結(jié)果。

HERIZON-GEA-01研究顯示，HER2靶向雙特異性抗體澤尼達(dá)妥單抗聯(lián)合PD-1抑制劑替雷利珠單抗和化療的一線方案，在HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃食管腺癌（胃或食管腺癌，包括胃食管結(jié)合部腺癌）患者中達(dá)到PFS和OS的雙重主要終點，有望成為這類人群新的治療選擇。

作為HERIZON-GEA-01研究的主要研究者，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授受邀解讀這一重磅研究成果，深度剖析了該研究的科學(xué)價值與臨床意義。

專家簡介

沈琳 教授

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

• 北京學(xué)者、北京市突出貢獻(xiàn)專家、國家重點研發(fā)計劃慢病專項首席科學(xué)家

• 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科主任、I期臨床病區(qū)主任

• 實體瘤細(xì)胞與基因治療北京市重點實驗室主任

• 歷任北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長、北京市腫瘤防治研究所副所長

• 中國抗癌協(xié)會腫瘤精準(zhǔn)治療專業(yè)委員會主任委員

• 中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會首屆主任委員

• 中國臨床腫瘤學(xué)會臨床研究專家委員會前任主任委員

• 中國臨床腫瘤學(xué)會胃癌專家委員會主任委員

• 中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會副主任委員

• 中國女醫(yī)師協(xié)會副會長、臨床腫瘤專業(yè)委會主任委員

• 長期致力于消化道腫瘤精準(zhǔn)治療與轉(zhuǎn)化研究、抗腫瘤新藥臨床研究

研究設(shè)計

HERIZON-GEA-01（NCT05152147）是一項全球、隨機、開放性的Ⅲ期臨床研究，入組了來自30多個國家和地區(qū)約300個研究中心的914例HER2陽性（HER2+）晚期或轉(zhuǎn)移性胃食管腺癌（GEA，胃或食管腺癌，包括胃食管結(jié)合部腺癌）成人患者。

隨機分組后，患者分別接受標(biāo)準(zhǔn)治療（曲妥珠單抗聯(lián)合化療），澤尼達(dá)妥單抗聯(lián)合化療，或澤尼達(dá)妥單抗聯(lián)合替雷利珠單抗和化療（圖1）。研究主要終點為經(jīng)盲態(tài)獨立中心（BICR）評估的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），關(guān)鍵次要終點包括客觀緩解率（ORR）、不良反應(yīng)（AE）發(fā)生率及嚴(yán)重程度。

圖1. HERIZON-GEA-01研究設(shè)計

研究結(jié)果

澤尼達(dá)妥單抗+替雷利珠單抗+化療三聯(lián)方案

• 療效結(jié)果：澤尼達(dá)妥單抗+替雷利珠單抗+化療實現(xiàn)PFS/OS雙重改善

與標(biāo)準(zhǔn)治療對照組相比，澤尼達(dá)妥單抗聯(lián)合替雷利珠單抗與化療顯著改善患者的PFS（mPFS：12.4個月 vs 8.1個月，

P

OS也取得了臨床和統(tǒng)計學(xué)上的顯著改善（mOS：26.4個月 vs 19.2個月，

P

圖2 三聯(lián)方案vs對照組PFS（上）和OS（下）

次要終點方面，三聯(lián)方案的腫瘤緩解水平也取得了有效改善。確認(rèn)的ORR（cORR）達(dá)到70.7%；19.6%的患者達(dá)到完全緩解（CR）；中位緩解持續(xù)時間（mDoR）長達(dá)20.7個月，均較對照組有所提升（cORR為65.7%，CR率為11.0%，mDoR僅8.3個月）（圖3）。

圖3 各組患者腫瘤緩解水平

• 亞組分析：無論PD-L1表達(dá)情況如何，患者均顯著獲益

亞組分析顯示，包括PD-L1 TAP評分（≥1%或<1%）在內(nèi)的主要預(yù)設(shè)亞組中，相比對照組，澤尼達(dá)妥單抗聯(lián)合替雷利珠單抗和化療均能改善患者OS和PFS（圖4）。

圖4 亞組分析

澤尼達(dá)妥單抗+化療二聯(lián)方案

• 療效結(jié)果：展現(xiàn)出顯著的PFS獲益和具有臨床意義的OS改善

與對照組相比，澤尼達(dá)妥單抗聯(lián)合化療在PFS方面顯示出具有臨床意義且高度統(tǒng)計學(xué)顯著的改善（mPFS：12.4個月vs 8.1個月，

P

首次期中分析顯示，二聯(lián)方案在OS方面也展現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)獲益趨勢，mOS達(dá)到24.4個月，超對照組5.2個月，30個月OS率達(dá)到42.2%（圖5）。二聯(lián)方案在關(guān)鍵次要終點也實現(xiàn)改善，cORR為69.6%，CR率為17.1%，mDoR達(dá)到14.3個月（圖3）。

圖5 二聯(lián)方案vs對照組PFS（上）和OS（下）

• 安全性分析：澤尼達(dá)妥單抗三聯(lián)或二聯(lián)方案均未報告新的安全性信號

澤尼達(dá)妥單抗聯(lián)合替雷利珠單抗和化療，以及澤尼達(dá)妥單抗聯(lián)合化療安全性特征總體與每種藥物的已知安全性特征一致?！?級治療相關(guān)AE（TRAEs）主要為腹瀉，通常發(fā)生在治療早期，可在3周內(nèi)通過及時干預(yù)得到緩解（圖6）。

圖6 安全性分析

總結(jié)

HERIZON-GEA-01研究證實，與對照相比，澤尼達(dá)妥單抗聯(lián)合替雷利珠單抗和化療能夠帶來臨床和統(tǒng)計學(xué)上的PFS與OS雙重改善，證實三聯(lián)方案具有明確且顯著的生存獲益，且無論患者PD-L1表達(dá)水平如何，均能觀察到一致的PFS和OS獲益。

此外，澤尼達(dá)妥單抗聯(lián)合化療相比對照組，也能夠顯著改善PFS，且OS在首次期中分析即顯示出改善趨勢；后續(xù)隨著隨訪時間的延長，有望取得統(tǒng)計學(xué)的顯著獲益。

無論是三聯(lián)還是二聯(lián)方案，澤尼達(dá)妥單抗聯(lián)合治療均具有良好的安全性，不良反應(yīng)可控。

專家點評

沈琳教授

GEA是中國乃至全球范圍最常見的癌癥之一，發(fā)病率和死亡率均居高不下；尤其是HER2+ GEA的一線抗HER2治療，長期以來未能取得新的進(jìn)展。HERIZON-GEA-01研究開創(chuàng)性地將HER2雙特異性抗體與PD-1單抗和化療聯(lián)合，為HER2+ GEA一線帶來了突破性進(jìn)展。研究入組患者包括胃腺癌、食管腺癌、胃食管結(jié)合部腺癌，涵蓋亞洲、歐美等不同地區(qū)人群，樣本具有廣泛代表性。該研究的成果令人振奮，有望為全球的HER2+ GEA患者提供更優(yōu)方案。

作為全球首個且目前唯一*獲批的HER2雙特異性抗體，澤尼達(dá)妥單抗采用全新的結(jié)構(gòu)設(shè)計，可同時結(jié)合HER2 ECD2和ECD4區(qū)域，其雙側(cè)反式結(jié)合形成獨特的“帽子”結(jié)構(gòu)，為C1q結(jié)合提供高親和力的對接位點，從而啟動經(jīng)典補體系統(tǒng)，激活強勁的CDC、ADCC和ADCP等多種免疫效應(yīng)；該結(jié)構(gòu)還可內(nèi)化下調(diào)HER2表達(dá)，抑制下游信號通路。因此，澤尼達(dá)妥單抗能夠發(fā)揮強效的抑瘤效果。

HERIZON-GEA-01研究充分驗證了澤尼達(dá)妥單抗三聯(lián)方案的卓越療效，其PFS、OS雙陽結(jié)果打破了HER2+ GEA一線治療領(lǐng)域十余年來的瓶頸，有望以HER2雙抗+免疫+化療的“靶免化”三聯(lián)方案重塑一線新標(biāo)準(zhǔn)，幫助患者實現(xiàn)長期生存，甚至實現(xiàn)治愈。

值得關(guān)注的是，HERIZON-GEA-01研究中，PD-L1陽性和陰性的患者均能夠從澤尼達(dá)妥單抗聯(lián)合替雷利珠單抗和化療的方案中獲益。未來，澤尼達(dá)妥單抗聯(lián)合替雷利珠單抗和化療方案有望改變臨床實踐，在這一新策略下，HER2+胃癌患者一線無論PD-L1表達(dá)情況，都可以接受“靶免化”三聯(lián)方案。

澤尼達(dá)妥單抗聯(lián)合化療的二聯(lián)方案也展現(xiàn)出明確的PFS獲益，OS早在首次期中分析即展現(xiàn)出強烈的獲益趨勢，未來可期。目前該研究仍在繼續(xù)隨訪中，將在2026年中推進(jìn)另一項針對OS的期中分析，將進(jìn)一步確證二聯(lián)方案的生存獲益。

此外，無論是三聯(lián)還是二聯(lián)方案，澤尼達(dá)妥單抗聯(lián)合治療方案均具有良好的安全性和耐受性，未報告新的安全性信號。

*截至2026年1月

審校：Amaia

排版：Zelda

執(zhí)行：Zelda

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