近日，中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院/青島市市立醫(yī)院研究團隊合作公共在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Hepatocyte BPGM Induces RET Lactylation and Macrophage Reprogramming to Promote Tumorigenesis in Hepatocellular Carcinoma”，本研究中，臨床樣本分析顯示，BPGM 表達在肝細胞癌（HCC）組織中上調(diào)，并與不良預(yù)后相關(guān)。肝細胞特異性 Bpgm 基因敲除顯著減輕了（DEN）誘導(dǎo)的小鼠肝細胞癌的發(fā)展?？臻g轉(zhuǎn)錄組學(xué)和單細胞 RNA 測序顯示，肝細胞特異性 Bpgm 基因敲除減少了單核細胞/巨噬細胞的浸潤，并降低了腫瘤相關(guān)巨噬細胞的 M2 極化。此外，BPGM 過表達促進了肝細胞癌細胞的增殖和遷移，并增強了細胞內(nèi)乳酸的積累。該研究揭示，肝細胞中的 BPGM 可通過增加惡性細胞中 RET 的乳?；瘉碓鰪娖浔磉_，并促進巨噬細胞向 M2 極化，這兩者均有助于肝細胞癌（HCC）的進展。這些發(fā)現(xiàn)表明 BPGM 可作為 HCC 的潛在治療靶點。

肝細胞癌的高度惡性及代謝重編程（含瓦伯格效應(yīng)）研究緊迫性

01

肝細胞癌（HCC）是肝癌的主要組織學(xué)亞型，在全球發(fā)病率中排名第六，在癌癥相關(guān)死亡率中排名第三。由于其起病隱匿、進展迅速且易發(fā)生轉(zhuǎn)移，HCC 具有高度惡性。因此，闡明 HCC 的分子發(fā)病機制并發(fā)現(xiàn)更多特異性的抗癌治療靶點迫在眉睫。

代謝重編程是包括肝細胞癌（HCC）在內(nèi)的癌癥的一個關(guān)鍵特征，它使腫瘤細胞能夠獲得代謝適應(yīng)性以支持持續(xù)增殖。瓦伯格效應(yīng)是代謝重編程中最廣為人知的特征，這是一種現(xiàn)象，即腫瘤細胞即使在常氧條件下也優(yōu)先通過有氧糖酵解而非線粒體氧化磷酸化來代謝葡萄糖。因此，有氧糖酵解導(dǎo)致高葡萄糖消耗和乳酸積累。

抑制 BPGM 可在體內(nèi)抑制肝細胞癌腫瘤生長

02

為了分析 BPGM 在肝癌發(fā)生中的作用，研究人員利用 CRISPR-Cas9 和 Loxp-Cre 技術(shù)構(gòu)建了肝細胞特異性 Bpgm 基因敲除小鼠模型。通過腹腔注射（DEN）誘導(dǎo)肝癌小鼠模型。與 Bpgm-CON 小鼠相比，Bpgm-CKO 小鼠肝臟中 Bpgm mRNA 表達顯著降低（p < 0.01），而在心臟、大腦或腎臟中未檢測到差異。這些結(jié)果證實了肝細胞特異性 Bpgm 基因敲除小鼠模型構(gòu)建成功。Bpgm-CON 小鼠肝臟表面可見大量大小不一的結(jié)節(jié)，幾乎占據(jù)了整個肝臟表面。而在 Bpgm-CKO 小鼠中，肝臟外觀、顏色和硬度幾乎與正常肝臟相似，僅在肝臟表面有少量結(jié)節(jié)?？傮w而言，與 Bpgm-CON 小鼠相比，Bpgm-CKO 小鼠的肝臟重量（p < 0.001）、最大腫瘤直徑（p < 0.05）和腫瘤數(shù)量（p < 0.05）均顯著降低。對肝臟進行蘇木精-伊紅（H&E）染色進一步證實了 Bpgm-CON 小鼠肝臟中肝細胞癌的形態(tài)特征。此外，敲除 Bpgm 顯著降低了血清和肝臟中總膽固醇（TC）的水平（p < 0.001）。與 Bpgm-CKO 小鼠相比，Bpgm-CON 小鼠表現(xiàn)出更嚴重的纖維化，這通過免疫組化（IHC）染色α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）（p < 0.0001）和天狼星紅染色（p < 0.01）得以證實。Ki-67 的免疫組化染色顯示，Bpgm-CON 小鼠的增殖能力顯著高于 Bpgm-CKO 小鼠（p < 0.001）。綜上所述，肝細胞特異性 BPGM 缺乏可抑制肝細胞癌（HCC）的進展，表明 BPGM 可能參與肝癌的發(fā)生。

敲除 BPGM 可抑制體內(nèi)肝細胞癌腫瘤生長

結(jié)論

03

總之，本研究揭示了 BPGM 在促進肝細胞癌（HCC）腫瘤發(fā)生中的新作用。本研究數(shù)據(jù)為 HCC 發(fā)生的分子機制提供了新的見解，并表明 BPGM 可能是 HCC 治療的一個有前景的靶點。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202518180

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