撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

在相當(dāng)一部分患者中，基于T 細(xì)胞的癌癥免疫療法（例如CAR-T細(xì)胞療法、TCR-T細(xì)胞療法）的持久性仍然有限。腫瘤微環(huán)境（TME）中 T 細(xì)胞功能障礙是療效的主要障礙，其部分原因在于T 細(xì)胞耗竭、線粒體功能障礙以及各種免疫抑制因子。

盡管在轉(zhuǎn)錄組學(xué)和表觀基因組學(xué)方面已對(duì) T 細(xì)胞功能障礙有了廣泛了解，但我們對(duì)于翻譯后修飾如何影響蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)從而有助于調(diào)控這一多方面過(guò)程的理解仍然有限。泛素連接酶在控制蛋白質(zhì)降解和穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用，從而調(diào)控多種生物學(xué)事件，包括 T 細(xì)胞的發(fā)育、活化和遷移。這些連接酶具有多功能性，能夠針對(duì)多種底物進(jìn)行降解，這為同時(shí)解決抗腫瘤 T 細(xì)胞反應(yīng)中的諸多障礙提供了獨(dú)特的機(jī)會(huì)。

然而，我們對(duì)于泛素連接酶這一多樣化的蛋白家族在抗腫瘤 T 細(xì)胞生物學(xué)中的基本作用仍不完全清楚，這限制了將泛素連接酶活性的潛在調(diào)控作為癌癥免疫治療策略的可能性。

2026 年 1 月 14 日， 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究院/蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所李貴登團(tuán)隊(duì)聯(lián)合 Fred Hutchinson 癌癥研究中心Philip D. Greenberg團(tuán)隊(duì)（程洪成、蘇亞鵬、潘曉麗為論文共同第一作者），在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：The Ubiquitin Ligase KLHL6 Drives Resistance to CD8+ T Cell Dysfunction 的研究論文。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)將計(jì)算分析與體內(nèi) CRISPR 篩選相結(jié)合，確定了 E3 泛素連接酶KLHL6是慢性抗原刺激期間T 細(xì)胞耗竭和線粒體功能障礙的雙重負(fù)向調(diào)控因子。在過(guò)繼轉(zhuǎn)移的 T 細(xì)胞中增強(qiáng) KLHL6 表達(dá)，可顯著提高抗腫瘤和抗病毒的效力。這一發(fā)現(xiàn)突顯了泛素化修飾在決定 T 細(xì)胞命運(yùn)和功能方面所發(fā)揮的關(guān)鍵作用，并表明 KLHL6 是一個(gè)有前景的、可臨床應(yīng)用的多功能靶點(diǎn)，有助于推動(dòng) CAR-T、TCR-T 等細(xì)胞免疫療法突破當(dāng)前普遍面臨的“耗竭瓶頸”。

腫瘤浸潤(rùn) T 細(xì)胞的多方面功能障礙，包括T 細(xì)胞耗竭和線粒體功能障礙，是癌癥免疫治療中的主要障礙。T 細(xì)胞功能障礙的轉(zhuǎn)錄組學(xué)和表觀基因組學(xué)調(diào)控已得到廣泛研究，但蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)在調(diào)控這些障礙方面的作用仍不明確。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)將 T 細(xì)胞耗竭和線粒體健康狀況的計(jì)算分析與體內(nèi)靶向 CRISPR 篩選相結(jié)合，從中確定了 E3 泛素連接酶KLHL6是T 細(xì)胞耗竭和線粒體功能障礙的雙重負(fù)向調(diào)控因子。

從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，KLHL6的表達(dá)促進(jìn)了耗竭核心調(diào)控因子TOX的多聚泛素化以及隨后的蛋白酶體降解，從而抑制了前體耗竭 T 細(xì)胞（Tpex）向終末耗竭 T 細(xì)胞（Tex-term）的轉(zhuǎn)變。同時(shí)，KLHL6 通過(guò)翻譯后調(diào)控 PGAM5-Drp1 信號(hào)軸，限制慢性 T 細(xì)胞受體（TCR）刺激期間發(fā)生的過(guò)度線粒體分裂，從而維持線粒體的健康。

然而，當(dāng) T 細(xì)胞通過(guò)其表面的 T 細(xì)胞受體（TCR）識(shí)別到抗原（例如病毒或癌細(xì)胞）時(shí)，會(huì)自然地降低 KLHL6 的表達(dá)水平，從而限制了KLHL6 在慢性 TCR 刺激期間的有益的泛素連接酶活性。這解釋了慢性 TCR 刺激為什么會(huì)導(dǎo)致 T 細(xì)胞耗竭，同時(shí)也指明了一個(gè)治療新思路——恢復(fù)或增強(qiáng) KLHL6 表達(dá)水平以逆轉(zhuǎn) T 細(xì)胞耗竭。

在這些發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)在 T 細(xì)胞中增強(qiáng) KLHL6 表達(dá)，顯著提高了體內(nèi)抗腫瘤和抗病毒感染的療效及長(zhǎng)期持久性。

總的來(lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)揭示了 KLHL6 是癌癥免疫治療的一個(gè)多功能且具有臨床應(yīng)用價(jià)值的新靶點(diǎn)，并突顯了調(diào)控蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和泛素化修飾以改善免疫治療的潛力。

值得一提的是，李貴登團(tuán)隊(duì)同期在 Immunity & Inflammation 期刊發(fā)表了題為：Chronic TCR Signaling-Driven Suppression of the FOXO1-KLHL6 Axis Promotes T Cell Exhaustion 的研究論文。

該研究進(jìn)一步解析了KLHL6的表達(dá)受到 TCR 信號(hào)的精密調(diào)控，揭示了一條此前未知的TCR-FOXO1-KLHL6調(diào)控軸，補(bǔ)充了Nature論文中關(guān)于 KLHL6 介導(dǎo)的 T 細(xì)胞耗竭的上游分子機(jī)制的研究，并為長(zhǎng)期以來(lái)關(guān)于慢性 TCR 信號(hào)如何驅(qū)動(dòng) T 細(xì)胞耗竭的問(wèn)題提供了部分機(jī)制見(jiàn)解。鑒于 KLHL6 在調(diào)控 T 細(xì)胞耗竭的多方面作用，開(kāi)發(fā)增強(qiáng) KLHL6 活性的小分子激動(dòng)劑可能代表了一種有前景的治療策略，以恢復(fù) T 細(xì)胞功能并提高基于 T 細(xì)胞的癌癥免疫療法的治療效果。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09926-8

https://link.springer.com/article/10.1007/s44466-025-00023-z