導語

撕掉腫瘤的“隱身衣”，喚醒人體內(nèi)沉睡的“免疫大軍”，北京大學化學與分子工程學院陳鵬團隊首次提出“降解疫苗”新策略，為攻克癌癥免疫耐受醫(yī)學難題提供新路徑。

近日，北京大學陳鵬團隊牽頭的“降解疫苗”研究登上《自然》（Nature），把一類名為瘤內(nèi)疫苗嵌合體（Intratumoural vaccination chimera，簡稱iVAC）的新分子推到了聚光燈下。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09903-1

這種被命名為“瘤內(nèi)疫苗嵌合體”的新型分子，是癌細胞的識別者，也是免疫剎車的破壞者，更是高質(zhì)量情報的呈遞者。它能巧借“特洛伊木馬”之計，潛入腫瘤細胞，發(fā)揮雙重效能，直面臨床真實需求，點燃癌癥疫苗療法新希望。

腫瘤免疫療法以人類自身免疫系統(tǒng)作為武器，被譽為繼手術(shù)、放化療之后的第三次抗癌革命。它不像傳統(tǒng)療法那樣“殺敵一千自損八百”，而是通過松開免疫系統(tǒng)的“剎車”，讓患者身體里的衛(wèi)士全力出擊，消滅惡性腫瘤。

然而，腫瘤細胞能夠悄無聲息地逃過免疫系統(tǒng)的雷達，利用這種“隱身術(shù)”讓自己成為狡猾的“免疫冷腫瘤”。如何讓免疫系統(tǒng)重新“看見”敵人？這成為提高免疫療法效果的“破題之眼”。

北京大學陳鵬團隊，聯(lián)合席建忠團隊以及深圳灣實驗室團隊，利用蛋白靶向降解技術(shù)，對腫瘤細胞巧施“特洛伊木馬”計，將特殊的多功能分子送入敵營，迫使這些隱身的癌細胞主動交出“投名狀”，讓它們從“隱形敵軍”變?yōu)椤扒閳笮攀埂薄?/p>

撕開癌細胞“隱身衣”的靈感，源自陳鵬團隊一項名為GlueTAC的膜蛋白靶向降解技術(shù)(meTPD)。該技術(shù)將傳統(tǒng)蛋白類藥物的非共價結(jié)合變?yōu)閺妱诺墓矁r結(jié)合，給癌細胞表面的異常蛋白戴上了一副死鎖的“手銬”。不僅如此，研究團隊還將負責鎖定的“導彈頭”和能觸發(fā)細胞吞噬的“降解子”連在一起，成功讓異常蛋白被癌細胞內(nèi)化，并激活溶酶體對異常蛋白的分解。這項工作于2021年發(fā)表，受到廣泛關(guān)注。

此后，研究團隊開啟一場長達四年的“木馬分子”構(gòu)建之旅。如何才能讓小小的分子，發(fā)揮出破壞腫瘤細胞的“最強戰(zhàn)力”？答案就在于蛋白質(zhì)的工程化改造。

與傳統(tǒng)免疫療法不同，iVAC技術(shù)不依賴于細胞表面的特定“門鎖”（如模式識別受體PRR）便能內(nèi)化進入細胞，高效完成兩大核心任務(wù)：拆除敵方防御工事（PD-L1），并高舉我方的進攻旗幟（抗原片段）。

具體而言，iVAC分子先通過共價型納米抗體的“導彈頭”結(jié)合到腫瘤細胞表面；隨后，在內(nèi)化模塊的驅(qū)動下，iVAC和靶點蛋白被共同拉入細胞內(nèi)，并進入具有降解能力的溶酶體中。在此處，PD-L1蛋白被破壞，癌細胞的免疫剎車被松開，而研究者精心挑選的抗原肽段則被進一步加工，最終以多肽碎片組裝復合物(peptide-MHC complex)的方式出現(xiàn)在細胞表面，成為其“身份標簽”的一部分。

盡管功能強大，這個“特工”的身材卻非常小巧（分子量僅18kDa）。這意味著它能在致密的實體瘤中穿梭滲透。

iVAC分子將那些原本沉默的癌細胞，“重編程”為高聲呼救的免疫信使，高效激活了效應(yīng)T細胞，其效果甚至與人體天然的免疫信使（樹突狀細胞）相當。這促成了免疫響應(yīng)的正反饋循環(huán)，有效防止腫瘤復發(fā)。

iVAC分子的精妙之處在于，它試圖賦予腫瘤的“身份標簽”，并非像傳統(tǒng)疫苗那樣取自腫瘤本身，而是研究團隊精心挑選的、源自病毒的高質(zhì)量抗原片段。

以巨細胞病毒（CMV）為例，這是一種全球感染非常廣泛、但很容易被人體自愈的病原體，它的抗原片段在大多數(shù)癌癥患者體內(nèi)都有較強的免疫響應(yīng)。iVAC將這面抗病毒的“攻擊旗幟”插在癌細胞頭上，喚醒了這支強大的免疫軍團，將原本孤立無援的“冷腫瘤”戰(zhàn)爭，變成了一場全軍出擊的“熱腫瘤”殲滅戰(zhàn)。

從細胞、小鼠到源自病人的類器官模型，在不同層面的實驗中，iVAC分子的功效被一次次驗證。這招“移花接木”，巧妙調(diào)動了機體固有的抗病毒免疫資源，讓疫苗抗原的選擇不再局限于稀少且多變的腫瘤異常蛋白，為破解腫瘤免疫原性低的臨床難題提供了新路徑。

當前，研究團隊正在積極推進臨床轉(zhuǎn)化。得益于藥物分子的模塊化設(shè)計，未來團隊可以針對不同患者，較快迭代出個性化的癌癥疫苗，為癌癥患者帶來新的治療希望。

來 源 / 北京大學、中國醫(yī)院院長

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