【寫在前面】：本期推薦的是由深圳市前海蛇口保稅區(qū)醫(yī)院血液科、廣州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院過渡醫(yī)學(xué)中心、廣州中醫(yī)藥大學(xué)等研究團(tuán)隊合作近期發(fā)表于Redox Report(IF7.4）的一篇文章，揭示紅景天苷增強間充質(zhì)干細(xì)胞通過Keap1/Nrf2/GPX4信號抑制鐵死亡改善卵巢早衰。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Mesenchymal stem cells enchanced by salidroside to inhibit ferroptosis and improve premature ovarian insufficiency via Keap1/Nrf2/GPX4 signaling

背景

再生醫(yī)學(xué)研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）可能是治療卵巢早衰（POI）的有效方法。然而，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的療效仍然有限。

目的

本研究旨在解釋紅景天苷與MSCs聯(lián)合治療POI是否是一種治療策略，并探討紅景天苷增強MSCs通過Keap1/Nrf2/GPX4信號通路抑制鐵下垂的作用。

方法

分析紅景天苷和間充質(zhì)干細(xì)胞對卵巢顆粒細(xì)胞（GCs）的影響。治療后測定大鼠激素水平和生育能力。檢測脂質(zhì)過氧化水平、鐵沉積和線粒體形態(tài)。檢測Keap1/Nrf2/GPX4信號通路的基因和蛋白。

結(jié)果

紅景天苷和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞通過降低細(xì)胞內(nèi)亞鐵和過氧化作用抑制GCs細(xì)胞死亡。紅景天苷促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖，支持卵巢細(xì)胞存活。紅景天苷聯(lián)合骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療可恢復(fù)卵巢功能，優(yōu)于單用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療。紅景天苷增強骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞抑制鐵死亡。結(jié)果表明，Keap1/Nrf2/GPX4信號通路激活，抗鐵死亡分子增多。

結(jié)論

紅景天苷增強骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞作為鐵死亡抑制劑，為POI的治療提供新的策略。MSCs可能通過Keap1/Nrf2/GPX4信號通路維持氧化還原穩(wěn)態(tài)。

【前言】

卵巢早衰（POI）是一種年輕女性通常在40歲之前出現(xiàn)的卵巢功能低下綜合征，其特征是不孕、月經(jīng)異常（閉經(jīng)、月經(jīng)稀少或頻繁）、促性腺激素升高和雌激素水平降低。POI影響到一般人群中約1～3%的女性。然而，POI的病因和發(fā)病機制尚不清楚?；熀头暖煴徽J(rèn)為是POI的重要原因，尤其是年輕癌癥患者POI的增加，導(dǎo)致卵巢損傷。最近，一些研究推測POI與上瞼下垂有關(guān)。鐵下垂是一種依賴于鐵積累和脂質(zhì)過氧化的細(xì)胞死亡形式。許多研究表明，氧化應(yīng)激誘導(dǎo)活性氧（ROS）和其他氧化應(yīng)激產(chǎn)物積累，代謝和信號通路紊亂，并損害原始卵泡，導(dǎo)致卵泡生長減少。據(jù)報道，氟或順鉑誘導(dǎo)卵巢顆粒細(xì)胞死亡，具有典型的鐵下垂特征，如線粒體形態(tài)異常和功能障礙，導(dǎo)致卵泡發(fā)育受損。POI患者出現(xiàn)線粒體突變和ROS水平升高。鐵過載引起的鐵死亡可抑制卵母細(xì)胞成熟和卵泡發(fā)育。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子BNC1的缺失通過誘導(dǎo)卵母細(xì)胞鐵死亡促進(jìn)POI。因此，推測POI的發(fā)生可能與鐵死亡有關(guān)。

紅景天苷是玫瑰紅景天的主要活性成分，具有抗衰老、抗氧化、清除自由基和免疫調(diào)節(jié)等多種藥理作用。有研究證明紅景天苷可以促進(jìn)MSCs的存活和遷移潛能。據(jù)報道，紅景天苷降低高血糖誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)ROS生成，增強MSCs抗氧化能力，改善其旁分泌功能。已發(fā)現(xiàn)紅景天苷具有廣泛的藥理作用，因為它能夠清除化學(xué)反應(yīng)中的超氧陰離子和羥基自由基。然而，紅景天苷能否促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在POI中的存活和功能尚不清楚。在這項工作中，我們研究了紅景天苷對骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的POI大鼠療效的影響。結(jié)果表明，紅景天苷能顯著降低骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化和凋亡率。我們已經(jīng)證明紅景天苷可以增強MSCs對POI的治療作用。此外，紅景天苷通過Keap1/Nrf2信號通路增強MSCs抑制大鼠鐵死亡?？傊覀兊慕Y(jié)果提供了一個新的和潛在的基于MSC的POI治療策略的見解。

【結(jié)果部分】

1.MSCs的鑒定及人參皂苷對MSCs的影響。

2.紅景天苷對骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的影響。

3.紅景天苷和MSCs條件培養(yǎng)液對4-HC誘導(dǎo)的顆粒細(xì)胞的影響。

4.卵巢顆粒細(xì)胞的鑒定、線粒體膜電位及脂質(zhì)過氧化水平。

5.紅景天苷和MSCs對POI大鼠卵巢功能的影響。

6.紅景天苷和MSCs對POI大鼠生育功能的影響。

7.POI大鼠脂質(zhì)過氧化及Keap1/Nrf2信號通路相關(guān)基因的表達(dá)。

8.各組卵巢鐵沉積及線粒體形態(tài)。

【結(jié)論與討論】

通過維持氧化平衡來抑制鐵死亡可能是改善POI卵巢功能的有效途徑。其他研究已經(jīng)報道MSCs可以抵抗氧化應(yīng)激和抑制鐵死亡。我們的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)MSCs處理后，POI大鼠的上述鐵下垂特征得到明顯改善。進(jìn)一步探討MSCs對Keap1/Nrf2信號通路的影響。Keap1/Nrf2信號通路是一條重要的內(nèi)源性抗氧化通路，是鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)控因子，調(diào)控鐵轉(zhuǎn)運、抗氧化酶和氨基酸代謝相關(guān)基因。GPX4是鐵下垂的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，也是Nrf2的轉(zhuǎn)錄靶點，它將有毒脂質(zhì)過氧化氫轉(zhuǎn)化為無毒脂質(zhì)以抵抗鐵死亡。另一個促進(jìn)鐵死亡的重要基因ACSL4與細(xì)胞膜或膜結(jié)合細(xì)胞器的脂質(zhì)代謝密切相關(guān)。膜脂中的多不飽和脂肪酸在ACSL4的作用下可與輔酶A（CoA）形成毒性脂質(zhì)過氧化氫。

結(jié)果表明，紅景天苷或MSCs可上調(diào)Nrf2表達(dá)，下調(diào)Keap1表達(dá)，上調(diào)下游基因表達(dá)，提示Nrf2信號通路激活。雖然模型組Nrf2表達(dá)略有升高，但我們認(rèn)為這可能是CTX或4-HC的反應(yīng)。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療后，GPX4表達(dá)升高，ACSL4表達(dá)降低，紅景天苷單藥治療效果不明顯。因此，我們推測紅景天苷增強的MSCs激活Keap1/Nrf2信號通路，促進(jìn)Nrf2進(jìn)入細(xì)胞核，上調(diào)GPX4表達(dá)，抑制鐵死亡。紅景天苷增強MSCs可能是治療POI的有效方法。

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