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腸道里的 “隱形開關(guān)”：吃太辣，可能關(guān)掉了孩子的“生長(zhǎng)模式”

撰文 | 醫(yī)學(xué)界報(bào)道組

近年來，特發(fā)性矮小癥（ISS）一直是生長(zhǎng)發(fā)育領(lǐng)域的一大臨床難題，患兒生長(zhǎng)激素水平正常，卻始終身材偏矮，且對(duì)生長(zhǎng)激素治療的反應(yīng)存在明顯個(gè)體差異。近期，南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院發(fā)表在《Nature Communications》上的一項(xiàng)研究[1]，為這一臨床困境的解答提供了全新視角——長(zhǎng)期高辣椒素飲食可能通過誘發(fā)腸道炎癥，影響體內(nèi)關(guān)鍵分子信號(hào)，最終抑制兒童骨骼生長(zhǎng)。

圖1 文獻(xiàn)截屏

常吃辣的地方，“矮個(gè)子”偏多

流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)江西、重慶、湖南、貴州等辣椒消費(fèi)高發(fā)區(qū)，ISS的發(fā)病率顯著高于其他地區(qū)。這些地區(qū)的人均年辣椒消費(fèi)量均超過95公斤，部分地區(qū)甚至達(dá)到111.57公斤，而這些區(qū)域的ISS患者數(shù)量也占據(jù)了相當(dāng)大的比例。

研究團(tuán)隊(duì)注意到這一地域分布特征后，開展了針對(duì)性實(shí)驗(yàn)。他們給幼齡大鼠喂食含0.01%辣椒素的飼料（模擬高辣飲食地區(qū)的日常攝入水平），28天后發(fā)現(xiàn)，辣椒素喂養(yǎng)組的大鼠身高和體重顯著低于對(duì)照組，且生長(zhǎng)板厚度變薄、新骨形成減少，更關(guān)鍵的是，這些大鼠的生長(zhǎng)激素（Gh）和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（Igf-1）水平正常，這與人類ISS的生化特征完全吻合。

腸道炎癥是“關(guān)鍵環(huán)節(jié)”

深入研究發(fā)現(xiàn)，辣椒素并非直接作用于骨骼，而是先對(duì)腸道發(fā)起“攻擊”。長(zhǎng)期攝入辣椒素會(huì)導(dǎo)致大鼠小腸和結(jié)腸的絨毛結(jié)構(gòu)破壞，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)增加，同時(shí)腸道組織中髓過氧化物酶（MPO）和丙二醛（MDA）活性升高，促炎細(xì)胞因子TNF-α和IL-1β表達(dá)上調(diào)，提示腸道發(fā)生了輕度炎癥反應(yīng)。

這種腸道炎癥會(huì)激活NF-κB信號(hào)通路，這一通路已被證實(shí)是調(diào)控炎癥反應(yīng)的核心。實(shí)驗(yàn)顯示，辣椒素處理后的腸道上皮細(xì)胞中，NF-κB通路關(guān)鍵分子磷酸化p65和Iκb表達(dá)升高，而抑制NF-κB活性后，后續(xù)的分子異常變化也隨之緩解，這證明腸道炎癥是連接辣椒素飲食與生長(zhǎng)抑制的關(guān)鍵橋梁。

影響長(zhǎng)高，原來是“它”的錯(cuò)！

那么，腸道炎癥是如何遠(yuǎn)程影響骨骼生長(zhǎng)的？外泌體是關(guān)鍵的“信號(hào)載體”。外泌體是細(xì)胞分泌的微小囊泡，可通過血液運(yùn)輸miRNA等分子，在細(xì)胞間傳遞信號(hào)。

研究團(tuán)隊(duì)分析了106名ISS患兒和106名健康兒童的樣本數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，ISS患兒的血漿外泌體中，hsa-miR-17-3p的表達(dá)水平顯著升高（圖2），其診斷特異性達(dá)89.62%，敏感性更是高達(dá)98.13%，這表明miR-17-3是ISS的潛在生物標(biāo)志物。而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，辣椒素喂養(yǎng)的大鼠，不僅腸道組織中rno-miR-17-3p表達(dá)增加，血漿外泌體中的該分子水平也同步升高（圖3），與ISS患兒表現(xiàn)一致（“hsa”、“rno”為miR-17-3p物種前綴）。

圖2：A：健康組；B：ISS 組；C：ISS 組樣本抑制處理后

圖3 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)，miR-17-3p會(huì)通過外泌體到達(dá)骨骼生長(zhǎng)板，靶向抑制ZNF148/SOS1信號(hào)軸，進(jìn)而影響RAS/ERK和PI3K/AKT通路的激活，最終導(dǎo)致軟骨細(xì)胞增殖受阻、骨形成減少，因此抑制身高增長(zhǎng)（圖4）。

圖4 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

治療新方向：靶向外泌體逆轉(zhuǎn)生長(zhǎng)抑制

基于這一機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了針對(duì)性的治療策略。他們構(gòu)建了表面修飾Ⅱ型膠原蛋白肽的工程化外泌體，該外泌體可特異性靶向生長(zhǎng)板軟骨，同時(shí)負(fù)載miR-17-3p小干擾RNA（siRNA）和生長(zhǎng)激素。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，這種工程化外泌體能夠精準(zhǔn)遞送siRNA和生長(zhǎng)激素到生長(zhǎng)板，有效沉默miR-17-3p的表達(dá)，恢復(fù)軟骨細(xì)胞增殖和骨形成能力，成功逆轉(zhuǎn)辣椒素誘導(dǎo)的矮小表型。與傳統(tǒng)生長(zhǎng)激素治療相比，這種靶向遞送方式不僅提升了療效，還減少了系統(tǒng)性副作用，為ISS的治療提供了新思路。

總結(jié)：研究有局限，但飲食仍需警惕“辣過頭”

那么，吃辣就一定會(huì)影響身高？不必過度焦慮！該研究雖揭示了辣椒素飲食與ISS（ISS）的關(guān)聯(lián)機(jī)制，但仍存在明顯局限。樣本層面，臨床樣本集中于辣椒高消費(fèi)地區(qū)，缺乏非辣飲食地區(qū)對(duì)照，且未明確患兒辣椒攝入的具體劑量與時(shí)長(zhǎng)，難以確立精準(zhǔn)的劑量-效應(yīng)關(guān)系。同時(shí)，受倫理限制，未獲取ISS患兒腸道組織樣本，僅通過糞便標(biāo)志物間接推斷腸道炎癥，缺乏直接病理證據(jù)。動(dòng)物模型方面，實(shí)驗(yàn)大鼠的生長(zhǎng)周期、代謝特點(diǎn)與人類兒童存在差異，且28天的短期干預(yù)無法模擬人類長(zhǎng)期飲食的累積效應(yīng)。

然而，這項(xiàng)研究的價(jià)值同樣不容忽視，它首次揭示了“飲食-腸道炎癥-外泌體-miRNA-骨骼生長(zhǎng)”的全新調(diào)控軸，為ISS的病因研究和治療提供了重要突破。

此外，研究還解釋了部分ISS患兒對(duì)生長(zhǎng)激素治療不敏感的原因：miR-17-3p的過度表達(dá)會(huì)降低生長(zhǎng)板對(duì)生長(zhǎng)激素的反應(yīng)性。未來，檢測(cè)患兒血漿外泌體中miR-17-3p水平，可能有助于預(yù)測(cè)生長(zhǎng)激素治療效果，為個(gè)體化治療提供參考。

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參考文獻(xiàn)：

[1]Wang, Y., Wu, Z., Yuan, J. et al. Capsaicin diet drives gut inflammation and exosomal miR-17-3p elevation in idiopathic short stature. Nat Commun (2025).

責(zé)任編輯：葉子

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