近日，濱州醫(yī)學院/康復(fù)大學青島醫(yī)院（青島市市立醫(yī)院）研究團隊合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》發(fā)表了題為“Tumor-associated macrophages educated by IGSF9 exhibit a senescence-associated secretory phenotype to promote tumor immune escape”的研究論文，本研究中，空間轉(zhuǎn)錄組學數(shù)據(jù)集（GSE189487）顯示，腫瘤細胞中 IGSF9 的水平與腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）的衰老呈正相關(guān)，RNA 測序揭示了與衰老相關(guān)的差異表達基因。體內(nèi)數(shù)據(jù)表明，IGSF9 可誘導(dǎo) TAM 衰老，導(dǎo)致 T 細胞活性受到抑制，并形成免疫抑制微環(huán)境，進而促進腫瘤免疫逃逸。使用抗 IGSF9 治療，包括降低抗體依賴性細胞毒性及抗體依賴性細胞吞噬作用的 LALAPG 突變體，可減輕 TAM 衰老和免疫抑制，激活 T 細胞，并抑制腫瘤生長。

衰老樣巨噬細胞：腫瘤微環(huán)境中的新“幫兇”

01

巨噬細胞是腫瘤浸潤免疫細胞的關(guān)鍵組成部分，具有顯著的可塑性，這使得它們在癌癥治療中成為一把雙刃劍，因為它們會根據(jù)微環(huán)境線索呈現(xiàn)出多種功能狀態(tài)。然而，M1-M2 二分法過于簡化了腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）在塑造免疫抑制性腫瘤微環(huán)境中的復(fù)雜作用。近年來，得益于單細胞測序和空間轉(zhuǎn)錄組學等檢測技術(shù)的進步，出現(xiàn)了多種 TAMs 的分類系統(tǒng)。新證據(jù)表明，TAMs 還可能呈現(xiàn)衰老樣表型。在自發(fā)性早期肺癌模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一組共表達 p16INK4a 和 CXCR1 的衰老樣巨噬細胞。這些細胞顯著抑制了細胞毒性 T 細胞的功能，并加速了腫瘤的進展；值得注意的是，選擇性清除這些巨噬細胞可減緩腫瘤生長。此外，在 KRAS 驅(qū)動的肺癌模型中，靶向清除衰老樣巨噬細胞顯著降低了腫瘤負荷并提高了生存率。衰老的巨噬細胞也會促成免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的形成，從而有利于腫瘤的發(fā)展。事實上，抑制衰老巨噬細胞的積聚可減輕神經(jīng)母細胞瘤攜帶小鼠的腫瘤負荷并延長其生存期。這些衰老的腫瘤相關(guān)巨噬細胞能夠產(chǎn)生與衰老相關(guān)的分泌表型（SASP），從而抑制免疫細胞的活化并促進腫瘤生長。

食管鱗狀細胞癌治療現(xiàn)狀、免疫治療進展及生物標志物需求

02

食管鱗狀細胞癌（ESCC）占全球食管癌病例的 80% 以上，是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，在欠發(fā)達地區(qū)尤為常見。對于局部可手術(shù)的患者，目前的標準治療方案是新輔助放化療（neoCRT）后進行食管切除術(shù)，但這種方法的長期療效不佳，5 年生存率僅約 60%。對于局部晚期不可手術(shù)的 ESCC 患者，以根治性放化療（dCRT）作為主要治療手段，預(yù)后仍然非常差，超過 3 年生存率的患者不足一半。這些不盡人意的結(jié)果凸顯了在 ESCC 治療中迫切需要新的、更有效的治療策略。

免疫檢查點抑制劑（ICIs）的出現(xiàn)徹底改變了食管癌的治療格局，多項隨機 III 期臨床試驗已證實，程序性細胞死亡蛋白 1（PD-1）抑制劑聯(lián)合化療可作為晚期食管癌的一線標準治療方案，其療效顯著。這一成功促使人們開始研究 PD-1 抑制劑在早期疾病階段的應(yīng)用，目前有多個正在進行的臨床試驗正在評估其與新輔助放化療（neoCRT）或同步放化療（dCRT）聯(lián)合用于局部晚期食管鱗狀細胞癌（ESCC）的效果。研究人員之前報道了兩項 II 期臨床試驗的有希望的臨床結(jié)果，這兩項試驗分別評估了抗 PD-1 單克隆抗體特瑞普利單抗與 neoCRT或 dCRT聯(lián)合應(yīng)用的情況。兩項研究均表明，在局部晚期 ESCC 中，這種聯(lián)合療法具有良好的抗腫瘤療效和可接受的毒性特征。然而，部分患者仍存在殘留病灶或后續(xù)疾病進展，這凸顯了可靠預(yù)測生物標志物的迫切需求，以識別最有可能從免疫聯(lián)合治療中獲得持久獲益的患者。此類生物標志物將促進個性化治療并優(yōu)化治療策略。

IGSF9 促進了 OT-II 小鼠體內(nèi)攜帶 MC38-OVA/-con/-Igsf9 的巨噬細胞向衰老樣表型極化

上述結(jié)果表明，抗 IGSF9 治療能有效抑制腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）向免疫抑制表型極化，減輕 TAM 衰老，增強 CD3+T 細胞浸潤，并促進效應(yīng) CD8+T 細胞活化，從而抑制腫瘤生長。

結(jié)論

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IGSF9 與腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）表面的 TMUB1 相互作用，從而觸發(fā)白細胞介素 - 6（IL - 6）的分泌，隨后誘導(dǎo) TAMs 出現(xiàn)衰老相關(guān)特征，最終導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/1/e012889-38

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