2026年1月3日，中山大學(xué)腫瘤防治中心結(jié)直腸科林俊忠教授團(tuán)隊(duì)在Clinical and Translational Medicine雜志發(fā)表題為“Feedback regulation between histone H3 lysine 18 lactylation and TROP2-mediated glycolysis drives metastatic progression of colorectal cancer”的研究論文。該研究首次揭示了TROP2通過(guò)YBX1-HIF-1α信號(hào)軸促進(jìn)乳酸生成，進(jìn)而通過(guò)組蛋白H3K18乳酸化修飾形成正向反饋環(huán)路，驅(qū)動(dòng)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的新機(jī)制，并提出了靶向該通路的潛在治療策略。

肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌患者死亡的主要原因，目前缺乏高效治療手段。TROP2作為重要的腫瘤表面標(biāo)志物，在多種實(shí)體瘤中高表達(dá)，但其在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中的具體作用機(jī)制尚不明確。本研究通過(guò)組織芯片、代謝組學(xué)、ChIP-seq等多組學(xué)技術(shù)，結(jié)合細(xì)胞與動(dòng)物模型，系統(tǒng)闡明了TROP2在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用及其表觀遺傳調(diào)控機(jī)制。

研究機(jī)制示意圖

研究團(tuán)隊(duì)首先在臨床樣本中發(fā)現(xiàn)，TROP2在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移組織中顯著高表達(dá)，且與患者術(shù)后復(fù)發(fā)和不良預(yù)后密切相關(guān)。機(jī)制上，TROP2通過(guò)激活YBX1-HIF-1α信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞糖酵解和乳酸大量生成。積累的乳酸進(jìn)一步誘導(dǎo)組蛋白H3第18位賴氨酸發(fā)生乳酸化修飾（H3K18la），該修飾通過(guò)結(jié)合于多個(gè)促轉(zhuǎn)移基因啟動(dòng)子區(qū)域，增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄表達(dá)，從而促進(jìn)肝轉(zhuǎn)移。更為重要的是，研究發(fā)現(xiàn)H3K18la同樣會(huì)反作用于TROP2基因啟動(dòng)子，維持其高表達(dá)，形成“TROP2–乳酸–H3K18la–TROP2”正向反饋環(huán)路，持續(xù)推動(dòng)腫瘤轉(zhuǎn)移進(jìn)程。

在動(dòng)物模型中，抑制H3K18la可顯著抑制TROP2高表達(dá)腫瘤的肝轉(zhuǎn)移能力?；诖藱C(jī)制，研究進(jìn)一步驗(yàn)證了FDA已批準(zhǔn)的HIF-1α抑制劑Acriflavine可通過(guò)打斷該反饋環(huán)路，在多種臨床前模型中有效抑制TROP2高表達(dá)結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移進(jìn)展，為這類患者提供了新的治療策略。

該研究首次將TROP2信號(hào)與代謝重編程、表觀遺傳調(diào)控有機(jī)結(jié)合，揭示了肝轉(zhuǎn)移微環(huán)境中乳酸驅(qū)動(dòng)表觀重塑的新機(jī)制，為TROP2高表達(dá)結(jié)直腸癌的精準(zhǔn)治療提供了新靶點(diǎn)和理論依據(jù)。

林俊忠教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移機(jī)制和治療抵抗機(jī)制研究，在局部進(jìn)展期直腸癌的新輔助治療和轉(zhuǎn)移性腸癌綜合治療方面積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。團(tuán)隊(duì)系列成果發(fā)表于Gut、Autophagy、Nature communications、Molecular Cancer、Cancer Letters、Clinical and Translational Medicine等國(guó)際權(quán)威期刊。

中山大學(xué)腫瘤防治中心彭健宏、林俊忠、丁培榮、方淯靖為本文共同通訊作者。王煒鋒、鄧宇翔、李偉豪為共同第一作者。該研究獲國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金、北京希斯科臨床腫瘤學(xué)研究基金會(huì)等資助。

原文鏈接：
https://doi.org/10.1002/ctm2.70562

主要研究者簡(jiǎn)介：

共同通訊作者 丁培榮

中山大學(xué)腫瘤防治中心結(jié)直腸科主任，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。廣東省首批杰出青年醫(yī)學(xué)人才，中山大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)科學(xué)家，美國(guó)外科學(xué)院 Fellow (FACS)、美國(guó)斯隆凱特琳紀(jì)念癌癥中心訪問(wèn)學(xué)者。主持國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金、廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目、中山大學(xué)5010項(xiàng)目等多項(xiàng)課題。主要研究方向包括遺傳性結(jié)直腸癌分子篩查及其免疫異質(zhì)性，基于多組學(xué)技術(shù)的直腸癌新輔助治療敏感性預(yù)測(cè)及策略優(yōu)化。以通訊作者（含共同）身份在Lancet Oncol、Cell Res、Nat Commun、J Natl Cancer I、Ann Surg、EBioMedicine、J Natl Compr Canc Ne、J Immunother Cancer、Int J Cancer、Eur J Cancer等期刊上發(fā)表論文40余篇。學(xué)術(shù)兼職包括遺傳性結(jié)直腸癌臨床診治和家系管理中國(guó)專家共識(shí)、中國(guó)直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診療專家共識(shí)（2019版）、直腸癌新輔助治療后等待觀察策略專家共識(shí)、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移MDT臨床操作共識(shí)專家組成員；中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)家族遺傳性腫瘤專業(yè)委員會(huì)副主任委員；中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)青年專家委員會(huì)副主任委員；廣東省抗癌協(xié)會(huì)遺傳性腫瘤專業(yè)委員會(huì)主任委員；廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)胃腸外科學(xué)分會(huì)副主任委員；中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)結(jié)直腸遺傳專委會(huì)副主任委員等。

共同通訊作者 林俊忠

中山大學(xué)腫瘤防治中心結(jié)直腸科主任醫(yī)師、主診教授、碩士生導(dǎo)師，美國(guó)MD安德森癌癥中心（MD Anderson Cancer Center）訪問(wèn)學(xué)者。主持廣東省自然科學(xué)基金、廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目等多項(xiàng)課題。長(zhǎng)期專注于結(jié)直腸癌的臨床與轉(zhuǎn)化研究，以通訊作者或第一作者身份在Gut、Molecular Cancer、Autophagy、Annals of Surgery、Oncogene 等國(guó)際知名期刊發(fā)表論文。學(xué)術(shù)兼職包括中華結(jié)直腸癌MDT聯(lián)盟常務(wù)執(zhí)行主席兼秘書長(zhǎng)；全國(guó)抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專業(yè)委員會(huì)肝轉(zhuǎn)移學(xué)組委員；廣東省抗癌協(xié)會(huì)大腸癌青年委員會(huì)主任委員；廣東省基層醫(yī)藥學(xué)會(huì)結(jié)直腸專業(yè)委員會(huì)副主任委員；廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)胃腸外科分會(huì)青年委員會(huì)副主任委員；廣東省抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專業(yè)委員會(huì)常委兼秘書；廣東省腫瘤性疾病質(zhì)控中心結(jié)直腸癌專業(yè)委員會(huì)常委兼秘書；廣東省健康管理學(xué)會(huì)腫瘤防治專業(yè)委員會(huì)常委等。

共同通訊作者 彭健宏

醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。主要從事結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移機(jī)制與靶向治療研究。主持國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金、廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目、CSCO基金等多項(xiàng)課題。以第一/通訊作者在Cancer Communications、Autophagy、Molecular Cancer、Cancer Letters、Clinical and Translational Medicine等高影響力雜志發(fā)表論文多篇。擔(dān)任廣東省抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專業(yè)委員會(huì)委員兼秘書；中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)大腸癌指南基層賦能專委會(huì)委員；中國(guó)民族醫(yī)藥協(xié)會(huì)結(jié)直腸肛門病外科分會(huì)委員；廣東省醫(yī)療行業(yè)協(xié)會(huì)結(jié)直腸肛門外科管理分會(huì)常委；《Gastroenterology Report》和《中華胃腸外科雜志》青年編委。

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來(lái)源/中山大學(xué)腫瘤防治中心結(jié)直腸科

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