長久以來，以PD-1、CTLA-4為代表的免疫檢查點分子被視為 T 細(xì)胞功能抑制的關(guān)鍵調(diào)控分子。然而，這些負(fù)性調(diào)控分子為何會在慢性抗原刺激下被持續(xù)打開，導(dǎo)致 T 細(xì)胞耗竭？其上游信號通路與下游效應(yīng)執(zhí)行機(jī)制雖有很多研究，但具體機(jī)制并不明確。

2026年1月，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究院/蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所李貴登團(tuán)隊與合作者在Nature和Immunity & Inflammation雜志上同步發(fā)表題為The Ubiquitin Ligase KLHL6 Drives Resistance to CD8+ T Cell Dysfunction和Chronic TCR Signaling-Driven Suppression of the FOXO1-KLHL6 Axis Promotes T Cell Exhaustion的兩篇研究論文，系統(tǒng)描繪從TCR信號輸入到 T 細(xì)胞耗竭的完整通路，非常棒的研究。

這些研究系統(tǒng)揭示E3泛素連接酶KLHL6在調(diào)控CD8? T 細(xì)胞功能中的核心作用，尤其在抗腫瘤免疫應(yīng)答中扮演的細(xì)胞內(nèi)檢查點角色。傳統(tǒng)的免疫檢查點（如PD-1、CTLA-4）主要關(guān)注細(xì)胞表面受體，而KLHL6的研究將檢查點概念延伸至蛋白穩(wěn)態(tài)與代謝調(diào)控的細(xì)胞內(nèi)，為理解 T 細(xì)胞耗竭提供了新范式。

該研究清晰地展示了持續(xù)TCR信號如何通過經(jīng)典的PI3K-AKT通路，抑制轉(zhuǎn)錄因子FOXO1的活性，從而在轉(zhuǎn)錄層面關(guān)閉了KLHL6這一守護(hù)者基因的表達(dá)。這完美解釋了為何慢性感染或腫瘤微環(huán)境中持續(xù)的抗原暴露是驅(qū)動耗竭的根本原因。

免疫檢查點研究多聚焦轉(zhuǎn)錄或信號通路，本研究獨辟蹊徑，從蛋白穩(wěn)態(tài)（proteostasis）角度切入。作者首先對8項獨立研究的136個CD8? T 細(xì)胞RNA-seq樣本進(jìn)行信息論分析，提煉出兩個核心基因模塊（Module 1：耗竭；Module 2：祖細(xì)胞樣狀態(tài)）。關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是兩個模塊均顯著富集了泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）相關(guān)通路（如泛素化、蛋白酶體降解、分子伴侶等），提示蛋白降解機(jī)器可能在 T 細(xì)胞命運決定中扮演未被重視的角色。

基于此，作者設(shè)計了平行的體內(nèi)CRISPR篩選。耗竭篩選：分選PD-1?TIM-3?（耗竭）和PD-1?TIM-3?（非耗竭）的腫瘤浸潤 T 淋巴細(xì)胞；線粒體篩選：分選(MTDR/MTG)??（線粒體去極化） vs (MTDR/MTG)??（功能正常）的TILs。KLHL6在兩個篩選中均排名靠前，表明其同時調(diào)控耗竭與線粒體功能。實驗確證也發(fā)現(xiàn)，缺失KLHL6導(dǎo)致 T 細(xì)胞更易耗竭、線粒體功能崩潰、抗腫瘤能力銳減。

該研究通過E-STUB質(zhì)譜+生化驗證，鎖定了兩大關(guān)鍵底物，TOX和PGAM5，機(jī)制清晰。接下來的關(guān)鍵就是如何成藥。未來研究方向包括開發(fā)KLHL6激動劑或穩(wěn)定劑；設(shè)計靶向TOX或PGAM5的PROTAC降解劑；探索KLHL6在其他慢性感染或自身免疫病中的作用等。

李貴登曾于加州理工學(xué)院諾貝爾獎獲得者David Baltimore實驗室進(jìn)行博士后訓(xùn)練多年。院校引進(jìn)人才，2019年加入中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究院，2021年受聘助理教授，以通訊作者（含共同）在Cancer Cell (2篇)、Immunity、Nature Metabolism、Nature Methods、Nature Communications 、Blood、Advanced Science和Cell Reports等權(quán)威期刊發(fā)表論文10 余篇。

李貴登教授課題組聚焦于腫瘤免疫轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，以期望建立高效的 T 細(xì)胞免疫新療法。主要研究方向有：①建立新型TCR抗原篩選平臺，②運用分子生物學(xué)、高通量測序、計算生物學(xué)等手段研究腫瘤抗原呈遞以及 T 細(xì)胞受體與抗原的互作機(jī)制；③探究 T 細(xì)胞調(diào)控和腫瘤對免疫治療耐藥的機(jī)制，④通過基因改造等研發(fā)具更強(qiáng)抗腫瘤能力CAR或TCR-T 細(xì)胞。上述成果是其長期聚焦和積累，不是撞大運，而是熬出來、干出來的！