1月26日，杭州和正醫(yī)藥有限公司（后簡稱“和正醫(yī)藥”）宣布與一家美國生物技術(shù)公司建立靶向蛋白降解抗體偶聯(lián)（DAC）藥物的全球合作伙伴關(guān)系。值得關(guān)注的是，這是中國首起DAC資產(chǎn)出海交易。

根據(jù)協(xié)議，和正醫(yī)藥將保留合作DAC藥物的大中華區(qū)權(quán)益，并將獲得首付，里程碑付款，銷售提成和可能的再許可收益。

2025年1月，和正醫(yī)藥、中國科學(xué)院上海藥物研究所與強生達(dá)成BTK降解劑出海合作。交易背后，在靶向蛋白降解（TPD）領(lǐng)域，中國Biotech資產(chǎn)出海由已驗證經(jīng)典路徑的BTK，向前沿創(chuàng)新機制的DAC。

01.

DAC：靶向蛋白降解領(lǐng)域的ADC升級版？

DAC（Degrader-antibody conjugates）即降解劑-抗體偶聯(lián)物， 是一類通過某種類型的化學(xué)連接子將靶向蛋白降解劑作為有效載荷與抗體相結(jié)合的新型藥物實體。降解劑的類型包括分子膠（MG）和蛋白降解靶向嵌合體（PROTACs）。

ADC和DAC的結(jié)構(gòu)組成相似，主要由單克隆抗體、附著位點、連接子和藥物分子組成，差異在于ADC載藥通常使用單功能小分子，DAC使用降解劑。因此，DAC與ADC具有相似的作用機制——通過抗體識別特異性靶點結(jié)合到靶細(xì)胞表面，經(jīng)靶點介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入靶細(xì)胞后在溶酶體富集，DAC分子在溶酶體酶的作用下，其連接子斷裂并釋放活性的靶向降解劑，隨后發(fā)揮藥效作用。

通過偶聯(lián)抗體靶向與蛋白質(zhì)降解，DAC主要解決以下幾個核心問題：

● 優(yōu)化傳統(tǒng)蛋白降解的遞送選擇性

典型PROTAC分子因普遍存在違背成藥性五原則（BRo5）特性，常表現(xiàn)出分子量超標(biāo)引發(fā)的溶解度降低（LogP>3）、高血漿蛋白結(jié)合率、代謝途徑復(fù)雜、體外滲透性不足（Papp<1×10-6cm/s）等成藥性瓶頸。DAC借助抗體識別機制，將系統(tǒng)性優(yōu)化DMPK（藥物代謝與藥代動力學(xué)）參數(shù)，由此解決“靶向降解活性”向“體內(nèi)療效”轉(zhuǎn)化的核心科學(xué)問題。

● 提升安全性窗口，拓展適應(yīng)癥領(lǐng)域

相較ADC依賴細(xì)胞毒性載荷實現(xiàn)殺傷，DAC通過雙重靶向（抗體+蛋白降解）降低脫靶毒性，提升安全性，適應(yīng)癥有望從腫瘤拓展至自身免疫疾病、代謝疾病、中樞系統(tǒng)疾病等，并進(jìn)一步發(fā)揮降解劑靶向“不可成藥”靶點的優(yōu)勢。

● 升級靶向蛋白降解功能

相較于PROTAC，DAC可遞送理化性質(zhì)或DMPK特性較差的降解劑，避免復(fù)雜制劑需求，并實現(xiàn)組織特異性遞送，同時保留催化性蛋白降解能力，實現(xiàn)可接受的PROTAC溶酶體穩(wěn)定性。

但是，當(dāng)前ADC策略雖可在DAC構(gòu)建中得到借鑒，但存在一些需克服的差異化壁壘：

● 靶點匹配難題：降解劑有效載荷通常表現(xiàn)出與特定癌癥更有針對性的生物活性，因此，抗原選擇不僅要滿足ADC內(nèi)化和運輸標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)滿足腫瘤細(xì)胞高表達(dá)、降解劑靶點生物協(xié)同性等，因此適配的抗體和降解劑組合有限。

● 分子設(shè)計復(fù)雜性：降解劑有效載荷通常比ADC有效載荷表現(xiàn)出相對較弱的毒性，因此可能需要更高的載量才能產(chǎn)生功能性抗體結(jié)合物。因此，降解劑的高親脂性和大分子量對連接子設(shè)計提出更高要求，需要平衡載藥量與聚集傾向、代謝動力學(xué)等問題。

● 功能兼容性：部分降解劑缺乏可偶聯(lián)基團(tuán)，需開發(fā)新型可裂解連接子，確保溶酶體釋放后降解劑活性不受殘留片段干擾。

清晰的工程化路徑和作用機制下，多家MNC已布局自研DAC管線：

艾伯維的ABBV-787（BET/CD33）已終止，此前曾獲批進(jìn)入臨床；

此外，羅氏/基因泰克擁有多條臨床前DAC管線，設(shè)計靶點包括CLLL1-5、B7-H4、HER2等。相關(guān)報道顯示，基因泰克是DAC領(lǐng)域研究最早、研究最多的MNC，第一篇DAC專利誕生于PROTAC技術(shù)躍進(jìn)的2017年。此外，目前DAC領(lǐng)域的前沿綜述也來自基因泰克的高級研究員Peter S.Dragovich發(fā)表的“Degrader-antibody conjugates”。

同時，已有多家MNC與Biotech通過交易入局DAC：

2021年6月，Debiopharm與Ubix Therapeutics宣布達(dá)成研究合作協(xié)議，基于Debiopharm的Multilin連接子平臺以及Ubix的Degraducer分子技術(shù)，合作開發(fā)DAC。

2023年9月7日，Seagen（現(xiàn)屬輝瑞）以6000萬美元預(yù)付款、34億美元里程碑付款，與PROTAC龍頭Nurix合作開發(fā)DAC。

2023年11月，靶向蛋白降解劑巨頭BMS斥資1億美元預(yù)付款，以及總交易價值1.8億美元的里程碑付款，買下Orum Therapeutics的在研項目ORM-6151——first in class抗CD33抗體激活GSPT1降解劑，用于治療急性髓系白血?。ˋML）或高危骨髓增生異常綜合征，目前已進(jìn)入臨床1期。

2023年12月，Merck合作PROTAC龍頭C4 Therapeutics共同開發(fā)DAC。C4T將負(fù)責(zé)開發(fā)有效載荷；默沙東將負(fù)責(zé)抗體偶聯(lián)，在藥物發(fā)現(xiàn)階段創(chuàng)建DAC。C4T將獲得1000萬美元的預(yù)付款；首個合作靶點里程碑付款總計約6億美元。此外，默沙東還擁有三個合作項目的擴大選擇權(quán)，倘若行使權(quán)利，C4T將有資格在整個合作中獲得高達(dá)約25億美元的潛在付款。

2024年7月，Orum與Vertex達(dá)成合作協(xié)議，開發(fā)至多3款DAC，Vertex支付1500萬美元預(yù)付款，每個項目3.1億美元里程碑金額，合作總金額高達(dá)9.45億美元。

回顧過往BD，除PROTAC四大龍頭外，擅長偶聯(lián)、工程化改造的韓國Biotech在這一賽道遙遙領(lǐng)先——Orum Therapeutics、Ubix Therapeutics。

從入局DAC Biotech來看，布局管線企業(yè)多以兩類組成，一是靶向蛋白降解賽道企業(yè)，如和正醫(yī)藥；二是ADC企業(yè)，如宜聯(lián)生物。國內(nèi)方面，石藥集團(tuán)、康樸生物、分迪藥業(yè)、免疫功坊、菲鵬制藥、西嶺源藥業(yè)等企業(yè)已入局，均處于臨床前階段。

02.

下一代ADC，實體瘤挑戰(zhàn)仍艱巨

將DAC視作下一代ADC，尤其要克服當(dāng)前ADC在實體瘤領(lǐng)域的挑戰(zhàn)。

如解決毒性和腫瘤微環(huán)境的困擾——ADC毒性驅(qū)動因素仍然存在很多問題，此前普遍認(rèn)為主要原因是過早釋放有效載荷。但隨著研究深入，這不再被認(rèn)為是主要或唯一的問題——即使非常穩(wěn)定的ADC也存在一定毒性問題，因此對毒性分子基礎(chǔ)的理解與迭代將是ADC前進(jìn)的重要環(huán)節(jié)。

再比如，實體瘤中腫瘤特異性抗原的數(shù)量有限。以DAC為代表的下一代ADC，通過結(jié)合了新分子功能，包括位點特異性綴合、新的有效負(fù)載機制和新的抗體格式，將有望擴大治療窗口或推動新的治療適應(yīng)癥。

以BMS合作的Orum為例，Orum開發(fā)了Antibody neoDegrader Conjugate (AnDC) 技術(shù)平臺，開發(fā)了新型有效負(fù)載neoDegraders，可通過E3泛素連接酶特異性降解腫瘤細(xì)胞內(nèi)靶蛋白。

但是，與BMS持續(xù)推進(jìn)的ORM-6151不同，Orum實體瘤核心管線、全球首個進(jìn)入臨床階段的DAC藥物ORM-5029，為HER2靶向GSPT1 DAC，在2025年4月宣布終止進(jìn)一步開發(fā)，足以見得其研發(fā)艱難。Orum稱，未來將資源集中在更具潛力的藥物上，以期為血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者帶來新的治療選擇。

臨床前研究結(jié)果顯示，ORM-5029能夠有效殺傷腫瘤細(xì)胞，其效力是未結(jié)合的SMoI006降解劑的10000倍。此外，循環(huán)系統(tǒng)中釋放的游離SMoI006濃度不到結(jié)合抗體的SMoI006濃度的0.01%。特別是，單劑量的ORM-5029已在多種乳腺癌模型（包括HER2低表達(dá)模型）中顯示出腫瘤消退的效果。

創(chuàng)立于2012年的和正醫(yī)藥，擁有自主開發(fā)的DaMLib?類藥性片段庫和蛋白降解藥物平臺DaTProD?、蛋白拯救藥物DaTProS?技術(shù)平臺。當(dāng)前專注于腫瘤、自身免疫性疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域的藥物研發(fā)，擁有10余個1類新藥的項目管線，6個分子進(jìn)入臨床研究階段，2個分子處于關(guān)鍵注冊臨床，1個分子獲得突破性療法認(rèn)定。

專有平臺DaTProD?以全球首個DaELF工具庫為基礎(chǔ)，以DDT、三元復(fù)合物模擬、成藥性預(yù)測等模塊為技術(shù)支撐，形成了專屬PROTAC的bRo5類藥性原則理念，并分別在POI-Ligand、E3-Ligand和Linker模塊上進(jìn)行了深厚的技術(shù)積累，重塑了蛋白降解藥物的研發(fā)流程：

◆Proteomics+ engine: 基于多組學(xué)靶點和配體發(fā)掘技術(shù)，加速探索新靶點和新配體；

◆DaELF+ engine: 基于多個成藥性維度，已建成多個特色ELF（E3 ligand-linker）庫；

◆AI+ engine: 基于人工智能算法，預(yù)測TPD分子的結(jié)合模式、降解能力和藥代動力學(xué)特性等。

和正醫(yī)藥在研管線

和正醫(yī)藥對外授權(quán)管線

截至目前，和正醫(yī)藥完成了6個新藥管線對外合作，合作方包括強生、海正藥業(yè)、紐歐申醫(yī)藥、人福醫(yī)藥、東陽光藥，適應(yīng)癥領(lǐng)域涉及血液腫瘤、自免、CNS、丙肝。

* 參考資料：

愛思普益《雙重靶向革命：當(dāng)抗體偶聯(lián)遇見蛋白降解，癌癥治療會有哪些突破？》

凱萊英藥聞《重磅交易頻現(xiàn)的抗體偶聯(lián)降解劑（DAC、AnDC），能否延續(xù)ADC的輝煌？》

《BMS、Seagen紛紛搶灘，抗體偶聯(lián)降解劑能否成為偶聯(lián)藥物新風(fēng)口？》

動脈網(wǎng)《管線被BMS收購，聚焦蛋白降解劑+ADC，這家公司如何研發(fā)下一代ADC？》

*封面來源：神筆PRO

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