近些年，對細胞內(nèi)蛋白穩(wěn)態(tài)調(diào)控的深入理解，催生了一類創(chuàng)新藥物——靶向蛋白降解（TPD）療法。這種療法利用了細胞本身的蛋白降解系統(tǒng)來降解疾病相關蛋白，可以針對眾多曾“不可成藥”的靶點進行治療。

蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis Targeting Chimeras，簡稱PROTAC?）是具有代表性的TPD療法之一。這種技術由靶蛋白配體、E3泛素連接酶配體和連接鏈（Linker）三個關鍵部分組成，當PROTAC?同時結合目標蛋白和E3連接酶時，E3酶會催化靶蛋白的多泛素化，使其被蛋白酶體識別并降解。

分子膠是另一類研究較多的TPD療法類型。與PROTAC?不同，分子膠本身不是雙功能分子，它主要是誘導或增強兩個蛋白質(zhì)相互作用，例如E3泛素連接酶與目標蛋白結合，觸發(fā)泛素介導的蛋白降解。

除此之外，科學家還在探索更多新型TPD技術，比如基于自噬機制的細胞膜蛋白靶向降解技術——AUTAB。該技術能將細胞自噬誘導分子與細胞膜蛋白靶點抗體進行共價偶聯(lián)，觸發(fā)靶點蛋白通過自噬-溶酶體路徑降解；就在今年1月，雜志還展示了一類特殊的癌癥疫苗，它基于膜蛋白靶向降解（meTPD）技術體系構建。該策略能將蛋白降解途徑與抗原呈遞通路緊密結合，幫助解除免疫細胞“剎車”并呈遞更多抗原。

近日，中國科學院化學研究所汪銘團隊在《細胞》雜志發(fā)表了新論文，研究團隊構建了一種超分子靶向嵌合體（SupTAC）。該策略融合了超分子化學與蛋白質(zhì)化學生物學理念，通過金屬-有機籠多級自組裝技術，制備出結構穩(wěn)定、表面可功能化的超分子納米粒。

隨后，研究團隊在球體表面原位組裝兩類關鍵配體，一類用于招募靶蛋白，另一類用于結合E3泛素連接酶。它們連接了致病蛋白與泛素標記系統(tǒng)，通過誘導二者空間鄰近，促使靶蛋白泛素化，最終被細胞天然的蛋白酶體系統(tǒng)降解。

根據(jù)介紹，SupTAC具有可編程特性。這意味著研究者可以主動更換、添加不同的靶蛋白配體，實現(xiàn)對多種蛋白的協(xié)同降解，在清除致病蛋白方面更加靈活。另一方面，SupTAC還具有空間組織選擇性。簡單來說，研究者可以通過調(diào)控超分子球表面的物理化學特性，使其在體內(nèi)循環(huán)過程中識別特定內(nèi)皮細胞，從而進入不同的組織器官。

此外，研究團隊還給納米顆粒外部設計了一個化學籠子，只有在給出特定外源觸發(fā)信號后，籠子才會解鎖并啟動降解程序，從而真正實現(xiàn)時間維度上的精準控制。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

在包括非人靈長類動物在內(nèi)的多個物種中，該策略都實現(xiàn)了穩(wěn)健且組織特異性的降解，包括在肝臟、肺部實現(xiàn)特異性降解。在急性肺損傷小鼠模型中，研究者利用 SupTAC靶向了ACSL4這一致病蛋白。結果顯示，SupTAC可以在肺特異性降解ACSL4，有效減輕了細胞鐵死亡和肺部炎癥。

該研究為復雜生命體系中蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)控提供了全新策略。同時，該成果在疾病機制解析、創(chuàng)新藥物靶點發(fā)現(xiàn)等領域展現(xiàn)出應用潛力，有望進一步推動靶向蛋白質(zhì)降解技術向臨床轉(zhuǎn)化。

參考資料：

[1] Multimodal supramolecular targeting chimeras enable spatiotemporally resolved protein degradation in vivo. Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2025.12.007

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