編輯丨王多魚

排版丨水成文

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是惡性程度極高的消化系統(tǒng)腫瘤。該腫瘤對(duì)放化療、免疫治療等常規(guī)抗腫瘤方案均表現(xiàn)出顯著抵抗性，且患者術(shù)后極易發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)，被稱為“癌癥之王”。

之前的研究表明，黑色素瘤、乳腺癌、PDAC 等組織中存在一類具有強(qiáng)致瘤能力的腫瘤再生細(xì)胞（Tumor-Repopulating Cell，TRC）。此類細(xì)胞具備干細(xì)胞樣特性，即單個(gè)細(xì)胞便可啟動(dòng)腫瘤的形成過程；此外，TRC 可依靠自身的力學(xué)柔性逃逸T細(xì)胞的殺傷作用，并對(duì)化療藥物呈現(xiàn)出明顯耐受性，是導(dǎo)致 PDAC 治療失敗與腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，PDAC 細(xì)胞高表達(dá) gasdermin E（GSDME），但并非用于介導(dǎo)經(jīng)典的細(xì)胞焦亡，而是通過 GSDME–YBX1–mucin 通路促進(jìn)黏蛋白表達(dá)，形成保護(hù)屏障，幫助腫瘤細(xì)胞抵抗胰腺消化酶（例如糜蛋白酶）的自身消化，從而在富含胰酶的胰腺微環(huán)境中存活并進(jìn)展。

在上述發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，黃波課題組進(jìn)一步揭示，IFN-γ、IFN-β、TGF-β三種細(xì)胞因子（IIT）的聯(lián)合療法可恢復(fù) GSDME 的經(jīng)典功能，誘導(dǎo)其介導(dǎo)一種新型的溶酶體依賴性殺傷模式。該療法通過mRNA-LNP遞送系統(tǒng)，將 IIT 三種細(xì)胞因子整合表達(dá)，協(xié)同驅(qū)動(dòng) GSDME 從細(xì)胞質(zhì)磷酸化后轉(zhuǎn)位至溶酶體，在溶酶體內(nèi)被組織蛋白酶 D（cathepsin D）剪切激活，形成溶酶體孔洞，導(dǎo)致溶酶體破裂并特異性清除 PDAC 中的腫瘤再生細(xì)胞（TRC）。

該研究以：Gasdermin E-mediated lysosome-pore formation curbs pancreatic ductal adenocarcinoma via IFN-γ/IFN-β/TGF-β cocktail mRNA-LNP 為題，于 2026 年 1 月 30 日在線發(fā)表于Cellular & Molecular Immunology期刊。黃波教授、呂家迪副研究員為論文通訊作者，助理研究員周雅博、博士后王殿恒、直博生王淑婧為論文共同第一作者。

這種 LNP 遞送的三細(xì)胞因子 mRNA 療法，在小鼠原位 PDAC 模型及 PDX 模型中顯示出治療效果，凸顯了其在 PDAC 患者中的轉(zhuǎn)化應(yīng)用潛力。

不同于傳統(tǒng)觀點(diǎn)中 GSDME 主要通過定位于細(xì)胞膜介導(dǎo)細(xì)胞焦亡，該研究首次證實(shí)，GSDME 介導(dǎo)一條依賴溶酶體的新型細(xì)胞殺傷通路。該通路的啟動(dòng)與運(yùn)行依賴三種細(xì)胞因子的協(xié)同調(diào)控，具體機(jī)制如下：IFN-γ 作為上游啟動(dòng)信號(hào)，可激活 p38，誘導(dǎo) GSDME 在絲氨酸 252 位點(diǎn)的磷酸化修飾，而該磷酸化修飾是下游殺傷程序啟動(dòng)的核心前提；IFN-β 能夠上調(diào)溶酶體內(nèi)組織蛋白酶 D 的表達(dá)，為 GSDME 的活化提供關(guān)鍵酶的支撐，從而保障后續(xù)切割反應(yīng)高效進(jìn)行；TGF-β 則通過抑制 PPP1R3G 介導(dǎo)的 GSDME 去磷酸化過程，維持 GSDME 的磷酸化穩(wěn)態(tài)，確保殺傷信號(hào)的持續(xù)傳導(dǎo)。

在上述三種細(xì)胞因子的協(xié)同作用下，磷酸化的 GSDME 可被高爾基體跨膜蛋白 TMED10 特異性識(shí)別，并被定向轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體。進(jìn)入溶酶體后，GSDME 經(jīng)組織蛋白酶 D 切割產(chǎn)生具有生物活性的 N 端片段，該片段可在溶酶體膜上寡聚形成孔道結(jié)構(gòu)，造成溶酶體破裂，最終觸發(fā)溶酶體依賴型細(xì)胞死亡。

IIT通過GSDME誘導(dǎo)PDAC細(xì)胞發(fā)生溶酶體依賴性死亡示意圖

此外，該研究進(jìn)一步證實(shí)，PDAC 來源的 TRC 不僅 GSDME 的表達(dá)水平顯著高于已分化的 PDAC，其表面 IFN-γ、IFN-β 及 TGF-β 受體的表達(dá)量亦顯著上調(diào)。這一表型特征使 TRC 對(duì)細(xì)胞因子聯(lián)合干預(yù)（IIT）療法具有更高的敏感性，進(jìn)而成為該療法精準(zhǔn)靶向殺傷的核心作用靶點(diǎn)。

基于脂質(zhì)納米顆粒（LNP）構(gòu)建的靶向遞送系統(tǒng)，可高效包載三種細(xì)胞因子（IIT mRNA-LNP）并實(shí)現(xiàn)腫瘤精準(zhǔn)遞送，既提升局部療效，又降低全身毒副作用。IIT-LNP 既能直接清除胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的腫瘤再生細(xì)胞（TRC）以阻斷腫瘤進(jìn)展，又可通過溶酶體破裂釋放免疫刺激物，實(shí)現(xiàn)“冷腫瘤”向“熱腫瘤”的轉(zhuǎn)化，形成雙重抗癌效應(yīng)。未來，優(yōu)化 IIT-LNP 的靶向修飾與藥物控釋特性后，“細(xì)胞因子組合+納米遞送”模式有望成為晚期 PDAC 的新型精準(zhǔn)治療方案，為攻克這一“癌癥之王”提供新路徑。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41423-026-01390-2