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吸電子基團(tuán)（EWG）對(duì)有機(jī)分子α-位氧化活性的調(diào)控，核心是通過改變 α-位 C-H 鍵的鍵能、α-碳的電子云密度及氧化中間體的穩(wěn)定性實(shí)現(xiàn)的，整體規(guī)律為吸電子效應(yīng)越強(qiáng)，α-位氧化活性通常越高，是有機(jī)合成中定向氧化、藥物代謝及材料降解研究的重要基礎(chǔ)。

吸電子基團(tuán)活化的 α-位，可發(fā)生羥基化、氧化成羰基、二聚 / 交聯(lián)等氧化反應(yīng)，氧化劑的選擇與吸電子基團(tuán)的強(qiáng)度匹配，遵循“弱吸電子用強(qiáng)氧化劑，強(qiáng)吸電子用溫和氧化劑”原則。

吸電子基團(tuán)的α-位活性C-H氧化到醇

醛酮、酯基、酰胺、磺酰胺、砜等吸電子基團(tuán)α-位活性C-H在合適的條件下可氧化到羥基；常用氧化試劑為鹵正試劑(NBS、I2等)/DMSO、O2/過渡金屬催化劑；活性亞甲基氧化有時(shí)難以停留在醇，容易過度氧化到酮，這類反應(yīng)需要控制好條件。

吸電子基團(tuán)α-位活性C-H氧化羥基化也可通過強(qiáng)堿攫氫形成負(fù)離子后與氧化劑反應(yīng)進(jìn)行。

β-酮酸酯和1,3-二羰基化合物的亞甲基可氧化羥基化，多種氧化條件皆可用于該反應(yīng)，使用過氧酸作為氧化劑時(shí)亞甲基氧化羥基化一般要先于Baeyer-Villiger氧化。

反應(yīng)機(jī)理

反應(yīng)機(jī)理如下：

Davis試劑

羰基α-位負(fù)離子與Davis試劑反應(yīng)，可在羰基α-位引入羥基使用手性輔基或手性Davis試劑，可得到手性醇。

酮α-位活性C-H氧化為相應(yīng)酯

Pb(OAc)4、 Mn(OAc)3、 PhI(OAc)2可以氧化羰基的α-位活性C-H生成相應(yīng)的乙酰氧基，質(zhì)子酸或Lewis酸催化有利于反應(yīng)的進(jìn)行。

磺酸存在下，酮的α-位活性C-H可轉(zhuǎn)化為磺酸酯。

羰基α-位活性C-H氧化到醛酮

醛酮羰基α-位甲基和亞甲基可氧化為醛酮，在實(shí)際應(yīng)用中以環(huán)狀二酮和二芳香二酮的合成最為常見；

氧化體系：包括SeO2，CuX2/O2、X2或NXS(cat.)/O2/DMSO等。

備注：1,2-酮醛或二酮常常以二羥基酮形式存在。

羰基α-甲基氧化為酸

羰基α-位甲基氧化為酸為常用的制備α-酮酸。

尤其是芳基α-酮酸的方法反應(yīng)體系內(nèi)存在醇時(shí)，可在適當(dāng)條件下一鍋反應(yīng)(one-pot reaction)合成α-酮酸酯。

酮脫氫氧化成α,β-不飽和烯酮

Nicolaou脫氫反應(yīng)

當(dāng)量的IBX氧化醛酮制備a,β-不飽和醛酮的反應(yīng)，反應(yīng)機(jī)理如下：

由于IBX有一定的酸性，在反應(yīng)中加入催化量的酸如TSOH、TFA可加速反應(yīng)；加入吡啶之類的堿可以降低反應(yīng)速率，加入堿可以使對(duì)酸不穩(wěn)定的底物順利脫氫。

Nicolaou脫氫反應(yīng)特點(diǎn)

• 特別適合環(huán)酮底物；

• 對(duì)某些底物，IBXNMO聯(lián)用可大幅提高反應(yīng)產(chǎn)率；

• 反應(yīng)區(qū)域選擇性好，脫氫優(yōu)先發(fā)生在位阻更小的一側(cè)。

Nicolaou脫氫反應(yīng)示例

IBX氧化醛酮制備α,β-不飽和醛酮的反應(yīng)體系在復(fù)雜分子合成中有著較好的應(yīng)用。

有文獻(xiàn)報(bào)道使用Pd(OCOCF3)2/DMSO作為催化劑，氧氣為再氧化劑可用于酮直接脫氫。

其他

鈀催化下也可實(shí)現(xiàn)醛酮制備a,β-不飽和醛酮的反應(yīng)。

Saegusa氧化反應(yīng)

鈀催化下將烯醇硅醚轉(zhuǎn)化為α,β-不飽和酮的反應(yīng)，反應(yīng)也可以擴(kuò)展到其它烯醇醚反應(yīng)。

Saegusa氧化反應(yīng)機(jī)理

典型的二價(jià)鈀催化劑參與的反應(yīng)，機(jī)理如下：

Saegusa氧化反應(yīng)示例

一般用催化量Pd(OAc)2，使用O2、DMSO或者苯醌為化學(xué)計(jì)量氧化劑，反應(yīng)有很好的選擇性，優(yōu)先氧化烯醇硅醚，而酮羰基、孤立烯烴、鄰二醇等均不參與反應(yīng)；其它烯醇醚也可反應(yīng)。

其它反應(yīng)條件

其它常用氧化劑如DDQ、SeO2等也可以實(shí)現(xiàn)酮羰基脫氫氧化為α,β-不飽和烯酮。

SeO2脫氫氧化選擇性

• 使用叔丁醇為溶劑時(shí)，會(huì)優(yōu)先發(fā)生消除反應(yīng)得到α,β-不飽和酮；

• 使用甲醇、乙醇或二氧六環(huán)溶劑，常優(yōu)先得到1,2-二酮。

經(jīng)由鹵素、有機(jī)硒基等

羰基α-位先鹵化、硒代、硫代(亞砜或砜)或形成羥基衍生物，再消除生成雙鍵，表現(xiàn)為形式上的脫氫氧化。

知識(shí)點(diǎn)小結(jié)

1. 酰酮、酯基、酰胺、磺酰胺、砜等吸電子基團(tuán)α-位活性C?H在合適的條件下可氧化到羥基；

2. 常用氧化試劑為DMSO/鹵正試劑（NBS、I2等）、過渡金屬催化劑/O2；

3. 活性亞甲基容易過度氧化到酮；其也可通過強(qiáng)堿攫氫形成負(fù)離子后與氧化劑反應(yīng)；

4. β-酮酸酯和1,3-二羰基化合物亞甲基氧化羥基化一般要優(yōu)先于酮的Baeyer-Villiger氧化。

1. α-位負(fù)離子與Davis試劑反應(yīng)得到羥基，用手性輔基或手性Davis試劑，可得到手性醇；

2. 酰酮羰基α-位甲基和亞甲基可氧化為醛酮；

3. 羰基α-位甲基氧化為酸時(shí)，反應(yīng)體系內(nèi)存在醇可以一鍋反應(yīng)合成α-酮酸酯。

1. IBX可氧化酰酮制備α, β-不飽和醛酮；反應(yīng)中加入催化量的酸如TsOH、TFA可加速反應(yīng)；

2. 加入吡啶之類的堿可以降低反應(yīng)速率；對(duì)某些底物，IBX/NMO聯(lián)用可大幅提高反應(yīng)產(chǎn)率；

3. 反應(yīng)區(qū)域選性好，脫氫優(yōu)先發(fā)生在位阻更小的一側(cè)；

4. Pd(OCOCF3)2/DMSO作為催化劑，以氧氣為氧化劑可用于酮直接脫氫。

1. 鈀催化下將烯醇醚轉(zhuǎn)化為α, β-不飽和酮的反應(yīng)；

2. 一般用催化量Pd(OAc) 2 ，使用化學(xué)計(jì)量的氧氣、DMSO或者苯醌為氧化劑；

3. 反應(yīng)有很好的選擇性，只氧化烯醇醚，而酮羰基、孤立烯烴、鄰二醇等均不參與反應(yīng)；

4. DDQ、SeO 2 等也可以實(shí)現(xiàn)羰基脫氫氧化。

1. 使用叔丁醇為溶劑時(shí)，若羰基β位有氫原子，會(huì)優(yōu)先發(fā)生消除反應(yīng)得到α, β-不飽和酮；

2. 若使用甲醇、乙醇或二氧六環(huán)溶劑，常優(yōu)先得到1,2-二酮。

羰基α-位先鹵化或硒化，再消除生成雙鍵，表現(xiàn)為形式上的脫氫氧化。

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參考資料：

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