▎追溯

當(dāng)年在腫瘤領(lǐng)域紅極一時的OX40激動劑，因療效不佳，以及潛在毒性問題，最終被迫放棄。

后續(xù)阻斷劑在自免領(lǐng)域看到初步療效，OX40又在自免領(lǐng)域重新燃起希望。2021年6月，安進與協(xié)和麒麟簽署合作協(xié)議，共同開發(fā)用于治療中重度特應(yīng)性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）的rocatinlimab。根據(jù)協(xié)議，安進支付了4億美元預(yù)付款，并承諾最高可達8.5億美元的里程碑付款。根據(jù)終止協(xié)議，協(xié)和麒麟將重新獲得rocatinlimab的全球權(quán)益，包括監(jiān)管申報和未來商業(yè)化權(quán)利。

而在 2026年1月30日，美國生物技術(shù)巨頭安進公司（Amgen Inc.，NASDAQ: AMGN）與日本制藥企業(yè)協(xié)和麒麟株式會社（Kyowa Kirin Co., Ltd.）今日聯(lián)合宣布，雙方已正式終止關(guān)于抗OX40單克隆抗體rocatinlimab（KHK4083）的開發(fā)與商業(yè)化合作協(xié)議。

其實對于OX40，我在先前文章中有過分析，當(dāng)年在做OX40的時候，其激活屬性其實很難被完全抑制，也就是說即便是阻斷劑，也可能激活OX40信號通路，尤其在Fc具備效應(yīng)作用的時候更為明顯，即便將Fc所有效應(yīng)作用去除，高濃度下，依然會引進OX40信號的激活。從抗OX40單克隆抗體rocatinlimab（KHK4083）臨床中我們也可以明確找尋相關(guān)證據(jù)。

Rocatinlimab（KHK4083）作為協(xié)和發(fā)酵麒麟研發(fā)的抗OX40全人源單抗，是一款具有ADCC作用的阻斷型OX40抗體。但其副作用明顯，與安慰劑相比，在第16周時，所有rocatinlimab的EASI評分均出現(xiàn)顯著的最小二乘平均百分比下降。在雙盲期內(nèi)，接受rocatinlimab治療的患者中最常見的不良事件是發(fā)熱（36[17%]）、鼻咽炎（30[14%]），寒戰(zhàn)（24[11%]人員），頭痛（19[9%]），潰瘍（15[7%]）和惡心（13[6%]），未發(fā)生患者死亡。

可以看出接受Rocatinlimab（KHK4083）治療的患者中有一部分發(fā)生了發(fā)熱等副作用，在一定程度上可以說明，OX40抗體，還是有一定的系統(tǒng)性激活作用。因為其作用機制中存在這樣的隱患，雖然其增強了ADCC，想要去消耗T細胞，但是不排除也同樣給OX40提供了一定交聯(lián)信號，使得T細胞在一定程度上得到激活，從而引發(fā)發(fā)熱，寒戰(zhàn)，炎癥等副作用。

OX40曾經(jīng)在自免中確實給人新的希望，而且作為重要的T細胞二級信號，對于T細胞的活化也至關(guān)重要。

返回頭來說，如果沒有Dupixent（度普利尤單抗）我相信OX40阻斷劑也好，還是OX40L阻斷劑（Amlitelimab（OX40L 單抗））也好，都有上市的可能，但因為Dupixent優(yōu)異的療效，使得二者相對慘淡，其中OX40阻斷劑表現(xiàn)更差。 在我公眾號中，還曾一度認為OX40L可能會是自免后續(xù)重要的靶點，多篇文章也提過為什么自免領(lǐng)域OX40不如OX40L。

在賽諾菲2025年的報告中，停掉了Amlitelimab（OX40L 單抗）的斑禿（Alopecia Areata）、乳糜瀉（Celiac Disease）和系統(tǒng)性硬化癥（Systemic Sclerosis）的2期開發(fā)，2025年10月還終止了化膿性汗腺炎的2期開發(fā)。但在AD適應(yīng)癥上，賽諾菲還在積極推進。

在 COAST 1 中，關(guān)鍵終點于第 24 周測定。對于美國及其參考國家，主要終點為：達到經(jīng)驗證的特應(yīng)性皮炎總體評估量表（vIGA-AD）評分為 0（清除）或 1（幾乎清除），且較基線下降 ≥2 分的患者比例。對于歐盟、歐盟參考國家及日本，共同主要終點包括：達到 vIGA-AD 0/1 且較基線下降 ≥2 分的患者比例，以及濕疹面積與嚴重程度指數(shù)總分（EASI）改善 ≥75%（EASI-75）的患者比例。

以下為總結(jié)數(shù)據(jù)：

2b期數(shù)據(jù)：

IGA評分，治療組 22.1% 和 45.5%患者在第16周和第24周達到 IGA 0/1（完全清除/基本清除），而安慰劑組患者對應(yīng)的這一比例為5.1%和11.4%（P=0.0022和P<0.0001）。關(guān)于EASI-75評分，在接受相同劑量治療的患者中，治療組分別有40.3%和54.5% 患者在第16周和第24周達到EASI-75，而安慰劑組的這一比例為11.4%和17.7%（均P<0.0001）。2b期EASI-75的16周數(shù)據(jù)跟dupilumab（IL-4Rα抗體）相當(dāng) ，IGA 0/1的16周數(shù)據(jù)要差。

以上表格為16周數(shù)據(jù)。

Amlitelimab的24周數(shù)據(jù)完全不及度普利尤單抗16周數(shù)據(jù)。

在SHOREⅢ期研究中，amlitelimab聯(lián)合外用局部治療在第24 周達成了所有主要終點和關(guān)鍵次要終點；其療效在整個治療期間持續(xù)增強，部分患者最早在第 2 周即出現(xiàn)改善。

在COAST 2Ⅲ期研究中，amlitelimab在美國及美國參考國家人群中，以vIGA-AD 0/1為主要終點顯示出具有統(tǒng)計學(xué)意義的療效，并從治療起始階段即驗證了每 12 周一次（Q12W）給藥的可行性，進一步確認了COAST 1的研究潛力；但在歐盟及歐盟參考國家人群中評估的共同主要終點未達到統(tǒng)計學(xué)顯著性。

基于整體數(shù)據(jù)結(jié)果，賽諾菲（Sanofi）將推進amlitelimab 的全球監(jiān)管申報。

其實，如今更新的，SHORE study和COAST 2 study，療效也并不驚艷。

從目前的自免藥物來看，臨床本身波動是非常大，可能同一個藥物，不同臨床都會有不小的波動，但目前來看，Dupi作為大分子藥物在AD領(lǐng)域短時間內(nèi)可能很難撼動。至于amlitelimab能否批準，我們拭目以待。

在OX40或者OX40L基礎(chǔ)上構(gòu)建的多抗，可能未來會面臨極大的挑戰(zhàn)。

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