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圖片鏈接：https://cheminfographic.wordpress.com/2018/06/17/4-weinreb-amide-1981/

N-甲氧基-N-甲基酰胺俗稱Weinreb酰胺，此試劑Weinreb在1981年首先由S.M. Weinreb和S. Nahm制備【Tetrahedron Lett. 1981, 22, 3815-3818】。它能與Grignard試劑或有機(jī)鋰試劑反應(yīng)生成酮。酰鹵或是酯中加入兩倍當(dāng)量的格氏試劑或有機(jī)鋰試劑會得到醇，而Weinreb酰胺則能夠避免這種過度的加成。Weinreb酰胺是一種非常重要的直接由羧酸及其衍生物制備酮的試劑。

Weinreb酰胺和金屬還原試劑（DIBAL或LAH）的加成物由于甲氧基的存在形成一個五元環(huán)的螯合物相對穩(wěn)定，使反應(yīng)不再繼續(xù)。還原Weinreb酰胺得到醛時(shí)，DIBAL的產(chǎn)率通常高于LAH。

Grignard試劑或有機(jī)鋰試劑反應(yīng)生成酮，也類似，生成的螯合金屬絡(luò)合物需要加入酸后處理才能得到相應(yīng)的羰基化合物。

由于金屬螯合物很穩(wěn)定，基本不會發(fā)生過度加成生成醇，條件溫和，α手性碳一般不會發(fā)生差向異構(gòu)化而消旋，此方法適合合成復(fù)雜分子。

Weinreb酮合成反應(yīng)的一個缺點(diǎn)是在強(qiáng)堿性條件下或大位阻有機(jī)金屬試劑進(jìn)行加成時(shí)，OMe上會發(fā)生E2消除副反應(yīng)生成N-甲基酰胺，影響產(chǎn)率，改用叔丁基醚可以避免此副反應(yīng)。

圖片來源：【EOC化學(xué)資訊】

Weinreb酰胺的合成方法見上圖，主要分為以下幾種：1、由酸直接縮合制備得到；2、在AlMe3，Me2AlCl或格氏試劑促進(jìn)下，酯進(jìn)行胺酯交換制備得到，3、由酰氯或酸酐直接反應(yīng)得到。具體方法參考：。

【Org. Chem.2001, 66, 1373-1379】

【J. Am. Chem. Soc.2002, 124, 14848-14849】

【J. Am. Chem. Soc.2000, 122, 9044-9045】

【J. Org. Chem., 2006, 71, 8651】

General Procedure for the Conversion of Esters to N-Methoxy-N-methylamides.

The ester (10 retool) and 1.51 g (15.5 mmol) of Me(MeO)NH.HCI were slurried in 20 mL of THF cooled to -20 °C under nitrogen. A solution of i-PrMgCl in THF (15 mL, 2.0 M) was added over 15 rain maintaining the temperature below -5 °C. The mixture was aged for 20 min at -10 °C and quenched with 20 wt % aqueous NH4CI. The product was extracted using tert-butylmethyl ether and the organic solution was dried over Na2SO 4 and concentrated. Chromatographic purification (silica gel) afforded the reported yields of analytically pure product.

【Tetrahedron Letters, 1995, 36，5461-5464】

試劑應(yīng)用（詳細(xì)內(nèi)容點(diǎn)擊查看）

一、

【J. Org. Chem., 2006, 71, 947】

裝備有溫度計(jì)、攪拌子、滴液漏斗、空氣冷凝回流管的5L圓底瓶中，通入氬氣保護(hù)氣后，加入LiAlH4(0.44 mol)以及無水乙醚(1.5L)。室溫下攪拌一小時(shí)后，冷卻到-45℃。將Boc-亮氨酸Weinreb酰胺(～100g, 約0.4mol)的無水乙醚溶液(300mL)、保持反應(yīng)溫度在-35℃以下緩慢滴加。加完后移去冷卻槽，攪拌下讓溫度緩慢回復(fù)到5℃。再一次冷卻降溫到-35℃，將KHSO4(96.4g, 0.71mol)的水溶液(265mL)緩慢滴加，這時(shí)保持溫度不要超過零度を溫度。去掉冷卻槽，繼續(xù)攪拌一小時(shí)。用硅藻土過濾反應(yīng)液，用五百毫升乙醚洗凈固體殘?jiān)?。得到的有機(jī)溶液用1N鹽酸(350mL)在5℃下洗凈三次，再用飽和小蘇打溶液(350mL)和飽和食鹽水(350mL)先后分別洗凈三次，用無水硫酸鎂干燥除水。蒸干溶劑后，得到油狀的Boc-L-Leucinal(69-70g, 產(chǎn)率87-88%)。生成物放在冰柜(-17℃)保存。

【Org. Synth. 1989, 67, 69；DOI: 10.15227/orgsyn.067.0069】

二、

【J. Org. Chem., 2014, 79, 8917-8925.】

三、

【Org. Lett., 2012, 14, 2250-2253】

四、作為導(dǎo)向基參與C-H鍵活化反應(yīng)【】

【EOC化學(xué)資訊】

參考資料

一、Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, by Zerong Wang，2956-2967

二、Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, László Kürti and Barbara Czakó, Weinreb ketone synthesis, page 478-479.

三、https://www.organic-chemistry.org/namedreactions/weinreb-ketone-synthesis.shtm