撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

遲發(fā)性阿爾茨海默病（LOAD） ，通常在 65 歲以后發(fā)病，是阿爾茨海默病最常見的一種形式，占所有阿爾茨海默病病例的 90%以上。與早發(fā)性阿爾茨海默病主要由特定基因突變引起不同，遲發(fā)性阿爾茨海默病的病因尚不完全明確，其遺傳風險因素更復雜，被認為是遺傳、環(huán)境和生活方式等多種因素共同作用的結(jié)果。

全基因組關聯(lián)研究（GWAS）強烈表明，神經(jīng)炎癥與遲發(fā)性阿爾茨海默病（LOAD）相關。LOAD 的遺傳風險位點富含小膠質(zhì)細胞中表達的基因，但小膠質(zhì)細胞的 LOAD 風險基因之間的關系尚不清楚。

2026 年 2 月 2 日，中國科學院上海有機化學研究所袁鈞瑛院士團隊在 Cell 子刊Immunity上發(fā)表了題為： Repression of RIPK1 kinase by INPP5D inhibits expression of diverse proinflammatory mediators and late-onset Alzheimer’s disease risk factors 的研究論文。

該研究表明，INPP5D對RIPK1激酶的抑制作用，抑制了多種促炎因子及晚發(fā)性阿爾茨海默病（LOAD）風險基因的表達，最終導致 神經(jīng)元 TDP-43 病理、神經(jīng)元丟失和運動功能障礙的發(fā)展。因此，提升或恢復 INPP5D 的功能，有望成為治療晚發(fā)性阿爾茨海默病的潛在新策略。

在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，一個重要的 LOAD 風險基因INPP5D的 N 端 SH2 結(jié)構(gòu)域直接與細胞死亡調(diào)控因子RIPK1在 p-Y383 位點相互作用，從而抑制 RIPK1 激酶的激活。小膠質(zhì)細胞的 INPP5D 缺失以細胞自主的方式促進 RIPK1 介導的多種 LOAD 風險基因、促炎細胞因子、補體和活性氧介質(zhì)以及促炎信號介質(zhì)（例如 TLR、MyD88、Nlrp3、gasdermin D 和 Zbp1）的轉(zhuǎn)錄誘導。

該研究還在與人類阿爾茨海默病（AD）發(fā)病機制相關的小膠質(zhì)細胞亞型中發(fā)現(xiàn)了 RIPK1 調(diào)控的小膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)錄組特征。此外，小膠質(zhì)細胞的 INPP5D 缺失以非細胞自主的方式促進衰老依賴性 RIPK1 介導的神經(jīng)元 TDP-43 病理、神經(jīng)元丟失和運動功能障礙的發(fā)展。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• INPP5D 調(diào)控衰老過程中小膠質(zhì)細胞 RIPK1 的活化；

• RIPK1 激活驅(qū)動小膠質(zhì)細胞中的炎癥和 LOAD 風險基因轉(zhuǎn)錄；

• 在人類阿爾茨海默病中脂質(zhì)處理小膠質(zhì)細胞亞型中發(fā)現(xiàn)的 RIPK1 激活標志物；

• 小膠質(zhì)細胞的 INPP5D 缺失以非細胞自主的方式地促進神經(jīng)元 TDP-43 病理變化。

總的來說，這項研究表明，INPP5D 在調(diào)控 RIPK1 介導的神經(jīng)炎癥方面發(fā)揮著細胞內(nèi)調(diào)光器的作用，從而促進衰老相關神經(jīng)退行性疾病，包括遲發(fā)性阿爾茨海默病（LOAD）和阿爾茨海默病-肌萎縮側(cè)索硬化癥（AD-ALS）共病。

論文鏈接：

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(26)00036-1