在所有參與過(guò)免疫治療的人眼中，T細(xì)胞從來(lái)不是“取之不盡”的資源。它們往往稀少、脆弱、帶著戰(zhàn)斗留下的疲憊痕跡。尤其是在腫瘤或慢性感染背景下，真正有價(jià)值的那一小撮T(mén)細(xì)胞，既難篩、也難養(yǎng)，更難長(zhǎng)期維持狀態(tài)。

如果有一種方式，能讓這些“打過(guò)仗的免疫細(xì)胞”回到一個(gè)更早、更年輕的階段——不是簡(jiǎn)單擴(kuò)增，而是從命運(yùn)層面重新出發(fā)，那意味著什么？

2026年1月，《Cell Research》發(fā)表了一項(xiàng)來(lái)自北京大學(xué)的研究：鄧宏魁院士團(tuán)隊(duì)首次僅依靠一套小分子組合，將人類(lèi)T細(xì)胞高效重編程為多能干細(xì)胞。沒(méi)有外源基因、沒(méi)有病毒載體，只靠化學(xué)信號(hào)，完成了一次看似“逆流而上”的細(xì)胞命運(yùn)重塑。

01.為什么“從T細(xì)胞出發(fā)”，一直被認(rèn)為是難而正確的路？

在免疫治療領(lǐng)域，一個(gè)共識(shí)早已形成：真正決定療效的，從來(lái)不是細(xì)胞數(shù)量，而是細(xì)胞“經(jīng)歷過(guò)什么”。

腫瘤特異性T細(xì)胞之所以珍貴，是因?yàn)樗鼈円呀?jīng)完成了體內(nèi)篩選——識(shí)別過(guò)抗原、經(jīng)歷過(guò)擴(kuò)增、參與過(guò)清除。但問(wèn)題恰恰在這里：這些細(xì)胞往往處在高度分化甚至功能衰竭狀態(tài)，在體外很難長(zhǎng)期擴(kuò)增，更難維持質(zhì)量。

▲hT-CiPS 細(xì)胞：完美保留T細(xì)胞特征

過(guò)去十多年，科學(xué)界一直嘗試從T細(xì)胞出發(fā)構(gòu)建多能干細(xì)胞體系，其核心動(dòng)機(jī)并不復(fù)雜：如果能把“已經(jīng)被證明有用”的T細(xì)胞，變成一種可無(wú)限擴(kuò)增、可長(zhǎng)期保存、可反復(fù)分化的“母本”，那么免疫治療的供給方式將被徹底改寫(xiě)。

早期工作主要依賴(lài)轉(zhuǎn)錄因子強(qiáng)行重編程，但這條路線在安全性、穩(wěn)定性和臨床轉(zhuǎn)化層面始終存在現(xiàn)實(shí)阻力。也正因如此，“能否不用插基因”長(zhǎng)期被視為一道難以跨越的門(mén)檻。而這一次，研究團(tuán)隊(duì)選擇了一條更接近工業(yè)邏輯的路徑：用化學(xué)方法，逐步松動(dòng)細(xì)胞命運(yùn)的鎖。

02.純化學(xué)重編程，并不是“猛推一把”，而是耐心拆解命運(yùn)

很多人對(duì)“化學(xué)重編程”的誤解在于，以為它是一劑立竿見(jiàn)影的“逆轉(zhuǎn)藥水”。但在這項(xiàng)研究中，真正的核心并不在某一個(gè)神奇分子，而在于對(duì)細(xì)胞狀態(tài)變化節(jié)奏的精準(zhǔn)控制。

研究團(tuán)隊(duì)將整個(gè)誘導(dǎo)過(guò)程拆分為多個(gè)階段，每一階段都對(duì)應(yīng)不同的小分子組合和培養(yǎng)條件。這些分子并非陌生角色：有的調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)，有的干預(yù)TGF-β通路，有的影響染色質(zhì)狀態(tài)，有的改變代謝與炎癥背景。它們的共同點(diǎn)是——不直接“命令”細(xì)胞變成什么，而是一步步削弱原有命運(yùn)的穩(wěn)定性。

這種策略的巧妙之處在于，它避開(kāi)了“暴力重編程”常見(jiàn)的細(xì)胞死亡與異常風(fēng)險(xiǎn)，讓T細(xì)胞在可承受的范圍內(nèi)逐漸進(jìn)入一個(gè)高度可塑的狀態(tài)。最終獲得的人類(lèi)T細(xì)胞來(lái)源化學(xué)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，具備多能干細(xì)胞的經(jīng)典特征：能夠形成三胚層結(jié)構(gòu)，基因表達(dá)譜與多能狀態(tài)高度一致。這并非一次偶然的狀態(tài)漂移，而是一條可重復(fù)、可調(diào)節(jié)的化學(xué)路徑。

03.真正關(guān)鍵的不是“變回干細(xì)胞”，而是“身份還在不在”

如果說(shuō)前面的結(jié)果解決了“能不能回到多能態(tài)”，那么決定這項(xiàng)技術(shù)是否具有免疫治療價(jià)值的關(guān)鍵只有一個(gè)問(wèn)題：T細(xì)胞最重要的身份——TCR重排信息，還在不在？

答案是肯定的。在系統(tǒng)分析中，研究者發(fā)現(xiàn)，這些由T細(xì)胞重編程而來(lái)的多能干細(xì)胞，仍然保留著原始T細(xì)胞的TCR基因重排特征。這意味著什么？意味著這些細(xì)胞不是“被洗成一張白紙”，而是在保留免疫記憶編碼的前提下，回到了一個(gè)可重新分化的起點(diǎn)。當(dāng)這些多能干細(xì)胞再次被誘導(dǎo)分化為T(mén)細(xì)胞時(shí)，其后代仍可追溯到同一免疫克隆來(lái)源。

從應(yīng)用角度看，這等于建立了一種全新的可能性：一次性捕獲到的、具有明確抗原特異性的T細(xì)胞，不再是一次性資源，而可以被轉(zhuǎn)化為可長(zhǎng)期擴(kuò)增、反復(fù)使用的免疫“原型庫(kù)”。

04.這項(xiàng)研究真正撬動(dòng)的，是細(xì)胞治療的“供給邏輯”

回顧免疫治療的發(fā)展，幾乎所有瓶頸都指向同一個(gè)問(wèn)題：好細(xì)胞，太難穩(wěn)定獲得。而這項(xiàng)發(fā)表于《Cell Research》的工作，給出的并不是某種立刻走向臨床的產(chǎn)品，而是一種更基礎(chǔ)、也更深遠(yuǎn)的改變——它重新定義了T細(xì)胞的“生命周期”。

當(dāng)T細(xì)胞不再只能被一次性消耗，而是可以通過(guò)純化學(xué)方式回到可塑狀態(tài)，再被重新塑造，免疫治療的起點(diǎn)就不再局限于“今天從患者身上能取到多少細(xì)胞”。它開(kāi)始接近一個(gè)更可控、更標(biāo)準(zhǔn)化的體系。

這或許正是這項(xiàng)研究最值得被記住的地方：它沒(méi)有制造奇跡，卻為免疫細(xì)胞，打開(kāi)了一條可以反復(fù)回到起點(diǎn)的路。

參考文獻(xiàn)：Efficient chemical reprogramming of human T cells to pluripotent stem cells；Yanglu Wang , Fangqi Peng , Ruoqi Cheng ，Jingran Zeng······；DOI: 10.1038/s41422-025-01216-2