題目：Engineered internal architecture of core-shell lipid nanoparticles promotes efficient mRNA endosomal release

期刊：

Nature Communications

研究團隊：由中國科學院國家納米科學中心曹宇虹團隊領銜，聯(lián)合澳門大學等機構合作完成

主要研究結果：研究設計了以離子化脂質包覆金納米顆粒（IC-AuNPs）為核心的核殼結構脂質納米顆粒（Au-LNP），使 mRNA 內體逃逸效率提升 2 倍，胞質 mRNA 擴散能力增強～100 倍；體外 mRNA 表達顯著提高，體內蛋白產量最高提升 7 倍；顯著增強 SARS-CoV-2 mRNA 疫苗的免疫原性，在三陰性乳腺癌（TNBC）模型中提升治療效果，且生物相容性良好。

研究背景

mRNA療法在傳染病預防、癌癥治療等領域展現(xiàn)出巨大潛力，但其臨床應用仍受限于遞送系統(tǒng)的效率。脂質納米顆粒（LNPs）是目前主流的mRNA遞送載體，然而其內體逃逸效率低下（僅約2%–13%），導致大部分mRNA在胞內降解，無法有效翻譯。傳統(tǒng)LNPs內部結構無序，可電離脂質與mRNA之間的電荷中和進一步削弱了其膜破壞能力，成為制約mRNA療效的關鍵瓶頸。因此，如何通過結構工程提升LNPs的內體逃逸能力，成為當前研究的重要方向。

核心內容詳解

一、Au-LNPs的制備與結構表征

研究對象與方法：

研究團隊采用13 nm金納米顆粒（AuNPs）作為核心，通過相轉移法在其表面包覆可電離脂質（如MC3、SM-102等），形成離子化脂質包覆的金納米顆粒（IC-AuNPs）。

隨后，將mRNA先與IC-AuNPs結合，再通過脂質混合液包裹，形成具有有序核殼結構的Au-LNPs。

研究結果：

• TEM顯示Au-LNPs呈明顯核殼結構，粒徑約42 nm，水合粒徑約70 nm。

• 與常規(guī)LNPs相比，Au-LNPs粒徑分布更均勻（PDI=0.073 vs. 0.128）。

• 分子動力學模擬表明，Au-LNPs具有更低的組裝焓（-354.3 kJ/mol），結構更穩(wěn)定。

研究比較了13 nm、18 nm、25 nm和50 nm金核組裝Au-LNPs的效果。實驗表明，13 nm金核在粒徑均一性、組裝穩(wěn)定性及mRNA表達效率方面表現(xiàn)最優(yōu)。過大的金核會破壞脂質排列，導致結構不穩(wěn)定與遞送效率下降。

實驗小結：金納米核心的引入不僅提升了脂質組裝的秩序性，還增強了納米顆粒的結構穩(wěn)定性。13 nm為最佳金核尺寸，可實現(xiàn)高效有序組裝與mRNA遞送。

二、pH響應性膜破壞能力增強

通過SRB脂質體泄漏實驗與紅細胞溶血實驗評估Au-LNPs在不同pH下的膜破壞能力。

結果顯示，在pH 5.5條件下，Au-LNPs誘導的膜泄漏顯著高于常規(guī)LNPs。Zeta電位分析進一步揭示，Au-MC3在酸性條件下表現(xiàn)出更強的電位變化，表明金核增強了可電離脂質的質子化響應能力。

實驗小結：Au-LNPs在酸性內體環(huán)境中能更有效地破壞膜結構，為mRNA逃逸創(chuàng)造有利條件。

三、體外mRNA表達效率顯著提升

在HeLa與293細胞中，Au-MC3-LNPs的熒光素酶（Fluc）表達較常規(guī)LNPs提高約3倍。GFP表達實驗進一步顯示，低劑量下Au-LNPs轉染效率達91.4%，遠高于常規(guī)LNPs的6.72%。CCK-8實驗證實Au-LNPs無明顯細胞毒性。

實驗小結：Au-LNPs顯著提升mRNA的胞內表達效率，且具有良好的生物相容性。

四、內體逃逸機制深入解析

通過共聚焦顯微鏡與TEM觀察Cy5標記mRNA的胞內分布。Au-LNPs處理組中，mRNA在細胞質中呈現(xiàn)更廣泛的擴散，擴散面積提升約100倍。進一步實驗表明，Au-LNPs能延緩內體酸化與成熟，減少mRNA進入溶酶體降解。

實驗小結：Au-LNPs通過增強膜破壞與調控內體成熟，協(xié)同促進mRNA高效逃逸至細胞質。

五、動物模型中驗證遞送與療效

以 BALB/c 小鼠為模型，分別通過肌肉注射和靜脈注射給藥，采用活體化學發(fā)光成像檢測 Fluc-mRNA 的體內表達；結合選擇性器官靶向（SORT）系統(tǒng)，評估 Au-LNPs 的器官靶向兼容性；通過組織分布分析驗證生物分布特性。

在小鼠模型中，Au-LNP通過肌肉注射與靜脈注射均顯示出mRNA表達顯著增強。器官靶向：Au-LNP與傳統(tǒng)LNP的生物分布相似，肝臟、脾臟等主要器官分布一致；結合 SORT 系統(tǒng)后，可實現(xiàn)肺組織的靶向遞送，顯著提升肺部 mRNA 表達。

以 SARS-CoV-2 刺突蛋白（Spike）mRNA 為抗原，制備 Au-LNPs 疫苗和傳統(tǒng) LNPs 疫苗；對小鼠進行初免和加強免疫，通過 ELISA 檢測血清抗體滴度，采用假病毒中和實驗評估抗體功能（IC50 值）。

在SARS-CoV-2 Spike mRNA疫苗中，Au-LNPs組抗體效價提升2倍，中和抗體IC50提高46%。

建立 4T1-Fluc TNBC 小鼠模型，以 WT1-mRNA 為治療靶點，分為 PBS 組、傳統(tǒng) LNPs 組和 Au-LNPs 組，每 2 天腹腔注射給藥，監(jiān)測腫瘤體積、存活率和生物發(fā)光強度；流式細胞術檢測引流淋巴結中成熟樹突狀細胞（DCs）比例。

在三陰性乳腺癌模型中，Au-LNPs裝載WT1 mRNA疫苗顯著抑制腫瘤生長，提升生存率。

實驗小結：Au-LNPs在預防性與治療性mRNA疫苗中均表現(xiàn)出優(yōu)異的遞送效果與免疫激活能力。

六、生物安全性評估

通過小鼠體重監(jiān)測、細胞因子檢測、組織病理學分析及ICP-MS檢測，證實Au-LNPs在體內無顯著毒性，金元素在48小時內基本清除。

實驗小結：Au-LNPs具有良好的生物相容性與安全性，具備臨床轉化潛力。

小結

本研究通過構建以金納米顆粒為核心的有序核殼脂質納米顆粒（Au-LNPs），成功突破了傳統(tǒng)LNPs內體逃逸效率低的技術瓶頸。Au-LNPs不僅顯著提升了mRNA的胞質遞送與表達效率，還在疫苗免疫與腫瘤治療中展現(xiàn)出強大應用潛力。該研究為下一代mRNA遞送系統(tǒng)的設計提供了全新的結構工程思路，具有重要的科學價值與臨床轉化前景。

參考文獻

[1] Li T, Zhang J, Guo J, Sun B, Han Y, Xu H, Weng Y, Cao Q, Li M, Zhao G, Liu L, Gao X, Dai L, Wang D, Cao Y. Engineered internal architecture of core-shell lipid nanoparticles promotes efficient mRNA endosomal release. Nat Commun. 2026 Jan 30. doi: 10.1038/s41467-026-69017-8.

注：本文僅作為醫(yī)療健康領域前沿進展分享， 非 治 療 方 案 推 薦。

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撰寫| RNA星球

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設計| Alice