作為國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)的“帶頭大哥”，恒瑞醫(yī)藥又走到了旗下抗PD-1單抗 卡瑞利珠單抗出海的關(guān)鍵時(shí)刻。

2月2日，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告，宣布公司收到美國(guó)FDA的《確認(rèn)函》，公司重新提交的注射用卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼片用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者的一線治療的生物制品許可申請(qǐng)，獲得FDA受理。

根據(jù)美國(guó)PDUFA法案，F(xiàn)DA對(duì)該藥品的目標(biāo)審評(píng)日期為2026年7月23日。

因?yàn)榭ㄈ鹄閱慰沟纳唐访前鹂?，而阿帕替尼的商品名是艾坦?，所以這個(gè)聯(lián)合療法，也被業(yè)界稱(chēng)為“雙艾方案”。

這已經(jīng)是“雙艾方案”第三次向FDA遞交上市申請(qǐng)了，所謂“一鼓作氣，再而衰，三而竭”，這一次如果再不成功，那場(chǎng)面就真的有點(diǎn)不好看了。

此前兩次，失敗的原因都來(lái)自于生產(chǎn)環(huán)節(jié)。

相比于恒瑞醫(yī)藥每次只是發(fā)布一個(gè)簡(jiǎn)短的公告，其合作伙伴韓國(guó)HLB公司，在每次失敗之后，都會(huì)由公司董事長(zhǎng)親自出鏡，向外界發(fā)布更細(xì)節(jié)的信息。

2024年5月，在第一次收到FDA的CRL（完整回復(fù)函）之后，韓國(guó)HLB公司的董事長(zhǎng)陳陽(yáng)坤（Jin Yang-gon）對(duì)外界表示，問(wèn)題主要針對(duì)的是恒瑞醫(yī)藥生產(chǎn)卡瑞利珠單抗的CMC環(huán)節(jié)，F(xiàn)DA完全沒(méi)有提到藥物的療效或安全性問(wèn)題，臨床結(jié)果是“完美”的。

同時(shí)，他還披露FDA檢查未完成，主要?dú)w咎于地緣政治因素，俄烏戰(zhàn)爭(zhēng)限制了FDA對(duì)東歐地區(qū)臨床試驗(yàn)的檢查。

2025年3月，“雙艾方案”第二次沖擊美國(guó)上市失敗之后，HLB公司董事長(zhǎng)再次出鏡與外界溝通，他披露唯一的原因依然是卡瑞利珠單抗的CMC問(wèn)題沒(méi)有得到“完全充分”的解決，盡管恒瑞醫(yī)藥做了大量工作，但FDA在2025年1月的復(fù)檢中，仍有不滿(mǎn)意之處。

這一次，韓國(guó)HLB公司再次重申臨床數(shù)據(jù)的高價(jià)值，并堅(jiān)稱(chēng)這只是“延期”而非“終止”。

在“雙艾方案”第三次向FDA遞交BLA申請(qǐng)時(shí)候，韓國(guó)HLB公司隨即也發(fā)布了熱情洋溢的官方稿件，并且高調(diào)地表示“已徹底解決了之前審查中提出的問(wèn)題，并重新審查和完善了所有提交材料”。

不難發(fā)現(xiàn)，韓國(guó)HLB公司對(duì)于“雙艾方案”表現(xiàn)得格外上心與熱情，因?yàn)閷?duì)于這家規(guī)模并不大的韓國(guó)生物科技公司而言，“雙艾方案”是其核心資產(chǎn)。

2023年10月，恒瑞醫(yī)藥宣布，公司與美國(guó)Elevar Therapeutics公司（韓國(guó)HLB的子公司）達(dá)成協(xié)議，Elevar公司獲得在除大中華區(qū)和韓國(guó)以外的全球范圍內(nèi)，開(kāi)發(fā)和商業(yè)化卡瑞利珠單抗聯(lián)用治療肝細(xì)胞癌的獨(dú)家權(quán)利。

根據(jù)雙方的協(xié)議條款，基于卡瑞利珠單抗在美國(guó)、日本和約定的歐洲國(guó)家分別首次獲批上市及實(shí)際年凈銷(xiāo)售額情況，Elevar公司將在達(dá)到一定累計(jì)凈銷(xiāo)售額后向恒瑞支付累計(jì)6億美元的銷(xiāo)售里程碑款，并在超過(guò)一定累計(jì)凈銷(xiāo)售額后額外付款。

此外，恒瑞醫(yī)藥享有實(shí)際年凈銷(xiāo)售額20.5%的銷(xiāo)售提成。

如果“雙艾方案”在美國(guó)成功上市，對(duì)于恒瑞醫(yī)藥會(huì)有多大的影響？

相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示，預(yù)計(jì)到2026年，美國(guó)肝細(xì)胞癌（HCC）藥物市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到約130億美元。

目前，目前美國(guó)肝癌一線治療形成了“三組鼎立”的格局，羅氏的“阿替利珠單抗+貝伐珠單抗”聯(lián)合療法占據(jù)領(lǐng)導(dǎo)地位，此外還有阿斯利康的“PD-L1 + CTLA-4”的雙免疫組合與BMS的“納武利尤單抗+伊匹木單抗”的聯(lián)合療法，也已經(jīng)獲批用于一線治療。

如果恒瑞醫(yī)藥的“雙艾方案”正式獲批，將是該適應(yīng)癥在美國(guó)上市的第四款聯(lián)合療法。

在非頭對(duì)頭比照的方式下，“雙艾方案”與目前市場(chǎng)份額最大的競(jìng)品，也就是羅氏的“阿替利珠單抗+貝伐珠單抗”聯(lián)合療法相比，二者療效不分伯仲，“雙艾方案”甚至還略占優(yōu)勢(shì)。

根據(jù)此前披露的臨床研究數(shù)據(jù)，恒瑞醫(yī)藥的“雙艾方案”的中位OS時(shí)間達(dá)到22.1個(gè)月，最新數(shù)據(jù)甚至更新至23.8個(gè)月，而羅氏的聯(lián)合療法的中位OS時(shí)間為19.2個(gè)月。

在上市之后，能否被納入NCCN指南作為“首選推薦”，也是決定“雙艾方案”臨床推廣與銷(xiāo)量的關(guān)鍵性因素，這就需要恒瑞醫(yī)藥后續(xù)提供更多的真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWE）來(lái)佐證其優(yōu)效性了。

在已經(jīng)有3款來(lái)自MNC大廠的競(jìng)品在前的情況下，如果“雙艾方案”能達(dá)到年銷(xiāo)售金額10億美元的“重磅炸彈”級(jí)別，就是一個(gè)不小的成功。

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