近日，國際知名期刊《Cancer Cell》發(fā)表題為“Emerging landscape of KRAS inhibitors in cancer treatment”重磅綜述：系統(tǒng)回顧了KRAS抑制劑在癌癥治療領(lǐng)域的快速演進(jìn)歷程。隨著首款KRASG12C抑制劑sotorasib和adagrasib的獲批，RAS靶向治療終于打破“不可成藥”魔咒，為全球20%的RAS突變癌癥患者帶來希望。然而，第一代藥物的療效仍受限于快速出現(xiàn)的耐藥性，新一代KRAS抑制劑通過創(chuàng)新機(jī)制與更廣譜的靶向能力，正推動這一領(lǐng)域進(jìn)入全新階段。

KRAS：從“不可成藥”到精準(zhǔn)靶點突破

RAS蛋白的結(jié)構(gòu)、信號傳導(dǎo)及致癌性在不同腫瘤類型中的分布

RAS基因家族（KRAS、NRAS、HRAS）突變約占所有人類癌癥的20%，每年影響約340萬新發(fā)患者。其中KRAS突變最為常見，在胰腺癌（90%）、結(jié)直腸癌（45%）和非小細(xì)胞肺癌（34%）中高發(fā)。長期以來，KRAS因缺乏傳統(tǒng)藥物結(jié)合位點被視為“不可成藥靶點”，直至2013年科學(xué)家發(fā)現(xiàn)其Switch II口袋，才為G12C突變特異性抑制劑開發(fā)奠定基礎(chǔ)。

第一代KRASG12C抑制劑通過共價結(jié)合突變半胱氨酸，將KRAS鎖定在失活GDP結(jié)合狀態(tài)，從而阻斷下游致癌信號。臨床數(shù)據(jù)顯示，sotorasib在經(jīng)治非小細(xì)胞肺癌患者中客觀緩解率（ORR）達(dá)37.1%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為6.8個月；adagrasib的顱內(nèi)ORR為33%，凸顯其穿越血腦屏障的潛力。然而，耐藥性通常在數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)，成為療效持續(xù)的主要障礙。

耐藥機(jī)制揭秘：遺傳與非遺傳途徑并存

KRAS G12C OFF狀態(tài)抑制劑在各類癌癥中的臨床療效與耐藥機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)，KRASG12C抑制劑的耐藥機(jī)制復(fù)雜多樣：

• 遺傳性耐藥：約60%的患者出現(xiàn)RAS/MAPK通路再激活，包括KRAS擴(kuò)增、次級突變（如G12D、G13D）及Switch II口袋突變（如R68、Y96位點）。

• 非遺傳性耐藥：涉及RTK（如EGFR）反饋激活、YAP/TAZ信號通路逃逸及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）等細(xì)胞可塑性變化。尤其在結(jié)直腸癌中，EGFR介導(dǎo)的野生型RAS再激活是主要耐藥原因，聯(lián)合EGFR抑制劑可將ORR提升至34%-62.5%。

新一代抑制劑：三管齊下拓寬治療邊界

新型KRAS抑制劑：分類與作用機(jī)制

針對耐藥與更廣泛的KRAS突變，新興抑制劑可分為三大類：

1.突變選擇性抑制劑：

• ON狀態(tài)抑制劑：如elironrasib（RMC-6291）通過分子膠機(jī)制與環(huán)孢素A形成三聚體，直接靶向GTP結(jié)合態(tài)KRASG12C，對Switch II口袋耐藥突變有效。

• G12D抑制劑：zoldonrasib（RMC-9805）憑借氮丙啶彈頭共價結(jié)合天冬氨酸，在胰腺癌和肺癌中ORR分別達(dá)30%和61%；GFH375雙狀態(tài)抑制ORR為41%-58%。

2.泛KRAS抑制劑：如BI-3706674靶向多種KRAS突變及野生型擴(kuò)增，覆蓋90%的KRAS驅(qū)動腫瘤。

3.泛RAS抑制劑：daraxonrasib（RMC-6236）通過三聚體機(jī)制抑制KRAS、NRAS、HRAS的GTP活性狀態(tài)，在胰腺癌和肺癌中ORR為25%-38%，且對G12C抑制劑耐藥模型有效。

挑戰(zhàn)與未來展望

盡管前景廣闊，KRAS抑制劑仍面臨毒性管理、耐藥機(jī)制異質(zhì)性等挑戰(zhàn)。未來方向包括：

• 聯(lián)合策略：如KRAS抑制劑與免疫檢查點抑制劑、SHP2抑制劑或TEAD抑制劑的組合，已在早期臨床試驗中顯示協(xié)同潛力。

• 早期應(yīng)用：將療法前移至新輔助或輔助治療階段，可能克服腫瘤異質(zhì)性帶來的耐藥問題。

• 創(chuàng)新技術(shù)：PROTAC降解劑（如ASP3082）通過泛素化系統(tǒng)清除KRASG12D蛋白，為不可成藥靶點提供新思路。

KRAS靶向治療已從概念驗證步入精準(zhǔn)攻堅階段，下一代抑制劑的核心使命是將短期緩解轉(zhuǎn)化為長期生存，最終讓更多RAS驅(qū)動癌癥患者受益。隨著十余項III期臨床試驗的推進(jìn)，KRAS抑制劑有望在未來五年內(nèi)重塑肺癌、腸癌和胰腺癌的治療格局。

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00010-3

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