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在門診管理HFpEF患者時(shí)，我們常常會(huì)考慮使用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）。從經(jīng)典的螺內(nèi)酯到新一代的非奈利酮，MRA在HFpEF治療中的地位經(jīng)歷了怎樣的變遷？2024年公布的FINEARTS-HF研究為我們提供了新的證據(jù)。本文將梳理MRA的作用機(jī)制、臨床證據(jù)和應(yīng)用要點(diǎn)，幫助各位同道在臨床實(shí)踐中更好地使用這類藥物。

圖1 MRA在HFpEF中的作用機(jī)制

MRA的作用機(jī)制

鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑通過阻斷醛固酮與鹽皮質(zhì)激素受體的結(jié)合，發(fā)揮多方面的心腎保護(hù)作用。醛固酮水平升高是HFpEF患者預(yù)后不良的重要因素，它通過激活鹽皮質(zhì)激素受體，導(dǎo)致心肌纖維化、血管內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)激活和鈉水潴留。MRA通過阻斷這一通路，可以減輕心肌纖維化、改善心臟重構(gòu)、降低心臟前后負(fù)荷。

傳統(tǒng)MRA螺內(nèi)酯和依普利酮屬于甾體類化合物，對(duì)鹽皮質(zhì)激素受體有一定的選擇性，但仍可能對(duì)雄激素和孕激素受體產(chǎn)生作用，導(dǎo)致男性乳房發(fā)育等不良反應(yīng)。非奈利酮是新一代非甾體類MRA，對(duì)鹽皮質(zhì)激素受體具有更高的選擇性，同時(shí)對(duì)血鉀的影響相對(duì)較小，為HFpEF患者提供了新的治療選擇。

筆者提示： 從機(jī)制上看，MRA對(duì)HFpEF患者應(yīng)該是有益的，因?yàn)槿┕掏缴咴贖FpEF中很常見。但早期的TOPCAT研究總體結(jié)果并不理想，直到FINEARTS-HF研究發(fā)表，我們才獲得了高質(zhì)量的陽性證據(jù)。

圖2 FINEARTS-HF研究主要結(jié)果

FINEARTS-HF研究解讀

FINEARTS-HF研究是評(píng)估非奈利酮在HFpEF中療效的里程碑式研究，在全球范圍（包括中國(guó)）入選了6001例LVEF≥40%的心力衰竭患者，隨機(jī)接受非奈利酮或安慰劑治療。研究的主要終點(diǎn)是總的心力衰竭惡化事件（包括首次和再發(fā)的非計(jì)劃心衰住院或心衰急診就診）和心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)。

經(jīng)過中位32個(gè)月的隨訪，研究結(jié)果令人振奮：非奈利酮治療組主要終點(diǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組下降16%（HR=0.84，95%CI：0.74~0.95，P=0.007）。其中總的心力衰竭惡化事件風(fēng)險(xiǎn)降低18%（HR=0.82，95%CI：0.71~0.94，P=0.006），這一結(jié)果具有明確的臨床意義。然而，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的下降差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.93，95%CI：0.78~1.11），提示非奈利酮的主要獲益體現(xiàn)在減少心衰住院方面。

在安全性方面，非奈利酮組高血鉀發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增加，低血鉀風(fēng)險(xiǎn)降低。這符合MRA類藥物的藥理特性，也提醒我們?cè)谂R床使用中需要密切監(jiān)測(cè)血鉀水平。總體而言，F(xiàn)INEARTS-HF研究為HFpEF患者使用非奈利酮提供了高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

TOPCAT研究與螺內(nèi)酯

在討論MRA在HFpEF中的應(yīng)用時(shí)，我們不能忽視經(jīng)典的TOPCAT研究。這項(xiàng)研究納入了3445例LVEF≥45%的心力衰竭患者，結(jié)果顯示與安慰劑相比，螺內(nèi)酯沒有顯著降低主要復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率（HR=0.89，95%CI：0.77~1.04，P=0.14）。高鉀血癥和肌酐水平升高的不良反應(yīng)在治療組中更為常見。

然而，事后分析發(fā)現(xiàn)了一些有趣的線索。在美洲人群中，螺內(nèi)酯治療組主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)顯著下降（HR=0.82，P=0.026），而在俄羅斯-格魯吉亞人群中無效。后者的治療組樣本中螺內(nèi)酯代謝物水平不可檢測(cè)，提示可能存在藥物依從性或代謝問題。次要終點(diǎn)分析發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯相比安慰劑顯著降低了心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)達(dá)17%，且LVEF相對(duì)偏低（<60%）的患者獲益更大。

指南推薦與臨床應(yīng)用

基于FINEARTS-HF研究的結(jié)果，2024年中國(guó)心力衰竭指南對(duì)MRA在HFpEF中的應(yīng)用給出了明確推薦：推薦使用非奈利酮以降低總的心力衰竭惡化事件或心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)（I類推薦，A級(jí)證據(jù)）。對(duì)于LVEF相對(duì)偏低（<60%）的HFpEF患者，若非奈利酮不可及，可考慮使用螺內(nèi)酯以降低癥狀性HFpEF患者心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)。

圖3 MRA臨床應(yīng)用要點(diǎn)

在臨床實(shí)踐中，MRA的啟動(dòng)需要謹(jǐn)慎。非奈利酮的推薦劑量為10-20mg每日一次，螺內(nèi)酯為20-40mg每日一次。在啟動(dòng)治療后4周應(yīng)復(fù)查血鉀和腎功能，根據(jù)結(jié)果調(diào)整劑量。需要特別注意的是，eGFR<30ml/min/1.73m2的患者禁用MRA，血鉀>5.0mmol/L的患者應(yīng)慎用。

筆者提示： 在臨床實(shí)踐中，對(duì)于經(jīng)濟(jì)條件允許的患者，優(yōu)先推薦使用非奈利酮，因?yàn)槠渥C據(jù)更充分且選擇性更高。對(duì)于經(jīng)濟(jì)困難或非奈利酮不可及的患者，螺內(nèi)酯仍是一個(gè)有效的替代選擇，特別適用于LVEF<60%的HFpEF患者。

總結(jié)

MRA在HFpEF治療中的地位隨著FINEARTS-HF研究的發(fā)表而得到鞏固。非奈利酮成為首個(gè)在HFpEF中獲得I類推薦、A級(jí)證據(jù)的MRA類藥物，其主要獲益體現(xiàn)在減少心力衰竭惡化事件方面。對(duì)于非奈利酮不可及或經(jīng)濟(jì)條件有限的患者，螺內(nèi)酯仍是一個(gè)可行的替代選擇，特別適用于LVEF<60%的患者。

作者：張臻

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