生發(fā)中心（ GC ）作為免疫系統(tǒng)中產(chǎn)生高親和力抗體的核心結(jié)構(gòu)，其內(nèi)部 B 細(xì)胞的分化命運(yùn)調(diào)控一直是免疫學(xué)領(lǐng)域的研究焦點(diǎn)。漿細(xì)胞（ PC ）作為抗體分泌的主要效應(yīng)細(xì)胞，由 GC B 細(xì)胞歷經(jīng)漿細(xì)胞前體（ prePC ）階段分化而來，這一過程的精準(zhǔn)調(diào)控直接影響抗體應(yīng)答的質(zhì)量與持久性。 近年來，盡管小鼠 GC 中已鑒定出 prePC 群體，但這類前體細(xì)胞向成熟漿細(xì)胞分化的具體分子機(jī)制仍不清楚， 且相關(guān)發(fā)現(xiàn)尚未在人類細(xì)胞中得到有效驗(yàn)證，成為制約抗體免疫機(jī)制研究向臨床轉(zhuǎn)化的重要瓶頸之一。

近日，南京醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院王曉明和陳晶晶團(tuán)隊以及南京醫(yī)科大學(xué)附屬逸夫醫(yī)院王云麗團(tuán)隊合 作 在Journal of Experimental Medicine發(fā)表的一項(xiàng)題為：Epigenetic and metabolic reprogramming support plasma cell differentiation in germinal centers的 研究，證實(shí)CD205是跨物種的prePC表面標(biāo)志物，CD205highCD83+雙陽性細(xì)胞為處于prePC的極早期階段。與已知其他前體細(xì)胞標(biāo)志物不同的是，CD205在小鼠脾臟GC和人類扁桃體GC的prePC中均呈高表達(dá)，且這類細(xì)胞不表達(dá)成熟漿細(xì)胞標(biāo)志物CD138，卻已具備更大的細(xì)胞體積和更豐富的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)特征為其后續(xù)分化為漿細(xì)胞做好了形態(tài)學(xué)準(zhǔn)備。

研究團(tuán)隊進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)表觀遺傳調(diào)控是驅(qū)動 prePC 分化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。 IRF4 作為漿細(xì)胞分化起始階段最核心的轉(zhuǎn)錄因子，其表達(dá)激活依賴于染色質(zhì)的表觀修飾。 GC B 細(xì)胞中，組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶 EZH2 催化的 H3K27me3 修飾會抑制 Irf4 基因轉(zhuǎn)錄，而 prePC 要啟動分化，必須去除這一抑制性修飾。通過對兩種主要的 H3K27 去甲基化酶 Kdm6a 和 Kdm6b 的功能篩選，他們發(fā)現(xiàn) Kdm6b （而非 Kdm6a ）通過去除 Irf4 基因 啟動子區(qū)域 的抑制性 H3K27me3 修飾，促進(jìn) prePC 向功能性 PC 分化。代謝層面， prePC 偏好谷氨酰胺代謝，其產(chǎn)生的 α- 酮戊二 酸（ α-KG ）可作為 Kdm6b 去甲基化反應(yīng)的底物，為表觀遺傳調(diào)控提供支持。

該研究的創(chuàng)新價值不僅在于鑒定了跨物種的 prePC 特異性標(biāo)志物 CD205 ，更首次闡明了代謝重編程與表觀遺傳調(diào)控協(xié)同驅(qū)動漿細(xì)胞分化的分子機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了我們對生發(fā)中心 B 細(xì)胞分化命運(yùn)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的理解，更 對疫苗 效果評估 和自身免疫性疾病治療具有重要指導(dǎo)意義。

南京醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 2020 級博士王瑜亮（現(xiàn)為浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院博士后）以及 2025 級博士楊心怡為論文的共同第一作者， 南京醫(yī)科大學(xué)王曉明和陳晶晶以及南京醫(yī)科大學(xué)附屬逸夫醫(yī)院王云麗 為論文共同通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1084/jem.20250569

制版人：十一

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