酚在天然產(chǎn)物、藥物以及功能聚合物中無處不在，并且還可以作為有機合成中的多功能合成中間體。因此，發(fā)展一種簡單高效的方法制備酚是一項重要的研究課題。目前，從各種芳基前體合成苯酚的策略包括：（1）將C-H鍵直接氧化為C-O鍵；（2）采用過渡金屬輔助的氧化還原方式將C-X鍵轉(zhuǎn)化為C-O鍵；（3）將C-M鍵直接氧化為C-O鍵。雖然前面的方法都具有較好的反應(yīng)效果，但是仍然存在各自的缺陷。例如方法1存在需要在反應(yīng)物中引入導(dǎo)向基團、反應(yīng)選擇性差以及導(dǎo)向基團去除等問題，而方法2與3存在反應(yīng)底物不穩(wěn)定、對空氣以及水敏感等問題。

羧酸是被廣泛使用的原料之一。在基于羧酸的許多轉(zhuǎn)化中，苯甲酸脫羧氧化反應(yīng)引起了有機化學(xué)家的廣泛興趣，但由于脫羧過程具有很高的能量壁壘，因此將苯甲酸轉(zhuǎn)化為苯酚是一項巨大的挑戰(zhàn)。2021年，Ritter課題組報道了一種通過紫光促進(jìn)銅介導(dǎo)的脫羧酯化再水解方案合成苯酚（ Angew. Chem. Int. Ed .,2021, 60 , 24012）。雖然該策略條件較溫和（35 ℃）、底物普適性也很廣，但是該反應(yīng)需要大量的銅鹽以及高度稀釋的濃度。因此發(fā)展一種更簡單高效的方法來解決這些問題則是十分有必要的。近日，中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院劉文博課題組報道了一種在室溫條件下將苯甲酸轉(zhuǎn)化為苯酚的方法（圖1）。相關(guān)研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上。

圖1. 苯酚的合成方法。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

首先作者以苯甲酸3作為模板底物，對酸的種類、溶劑以及酸的當(dāng)量等條件進(jìn)行了篩選（圖2）。實驗結(jié)果表明，以1當(dāng)量的 CF 3 SO 3 H 為添加劑，DCM為溶劑，在25 ℃下反應(yīng)，可使目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率達(dá)到最佳。

圖2. 反應(yīng)條件篩選。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

隨后，在最優(yōu)反應(yīng)條件下作者對底物的普適性進(jìn)行了考察（圖3）。實驗結(jié)果表明各種取代的苯甲酸都能以中等到良好收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。并且作者還對阿達(dá)帕林、二氟尼柳、尼美舒利、磺胺多辛、三氯生、伐地昔布、麥草畏、氯辛和塞來昔布等多種藥物衍生物進(jìn)行了測試，發(fā)現(xiàn)它們都能得到所需的苯酚產(chǎn)物。

圖3. 底物拓展。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

由于苯酚強給電子作用，合成間位取代的苯酚一直是一個難點。作者從苯甲酸出發(fā)，利用碘化反應(yīng)以69%產(chǎn)率得到了間碘苯甲酸。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，作者以58%的產(chǎn)率將間碘苯甲酸轉(zhuǎn)化為間碘苯酚。隨后通過各種經(jīng)典的偶聯(lián)方案，例如Heck偶聯(lián)、Sonogashira偶聯(lián)、Miyaura Borylation和Suzuki-Miyaura偶聯(lián)，合成了各種間位取代的苯酚（圖4）。

圖4. 間位取代酚的合成。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

此外，作者還利用該策略作為關(guān)鍵步驟合成了γ-分泌酶抑制劑（圖5）。

圖5. γ-分泌酶抑制劑的合成。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

為了進(jìn)一步證明該方案的合成效用，作者將目標(biāo)對準(zhǔn)化學(xué)與材料中重要的分子——不對稱六芳基苯（HAB）（圖6）。作者利用該策略作為關(guān)鍵步驟，簡單有效的合成了各種不對稱六芳基苯（HAB）。

圖6. HAB的合成。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

最后作者還對反應(yīng)機理進(jìn)行了研究（圖7）。首先，嘗試在標(biāo)準(zhǔn)條件下加入1當(dāng)量的BHT，以67%的產(chǎn)率得到了83（圖7A），隨后通過原位EPR實驗發(fā)現(xiàn)無法檢測到EPR信號（圖7B），這些結(jié)果表明這種遷移反應(yīng)不涉及自由基中間體。作者通過交叉實驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用82和84在標(biāo)準(zhǔn)條件進(jìn)行反應(yīng)時，能以高收率得到83和85。但是，當(dāng)使用86和87作為起始材料時，獲得了四個酯類化合物（圖7C），這些交叉實驗表明這種遷移反應(yīng)是碳正離子中間體參與的。并且通過GC-MS，在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)中檢測到了C O 2 的形成（圖7D）。當(dāng)采用 18 O 標(biāo)記的苯甲酸作為起始材料時，通過對產(chǎn)品中同位素分布分析表明， 18 O 同位素僅存在于C O 2 中，而酯產(chǎn)物僅包含常規(guī) 16 O 原子（圖7E）。該同位素標(biāo)記實驗表明，最終苯酚產(chǎn)物中的氧原子來自 m -CPBA而不是苯甲酸。此外，在堿性條件下，92與間氯苯甲酸以82％的產(chǎn)率得到了化合物11。根據(jù)以上實驗結(jié)果以及文獻(xiàn)調(diào)研，作者提出了以下反應(yīng)機理：首先，在強酸存在下，化合物10被質(zhì)子化，隨后富電子芳烴發(fā)生遷移，再通過O-O鍵的異裂形成碳正離子中間體96和酸95；95與96反應(yīng)形成中間體93；93脫去一分子C O 2 轉(zhuǎn)化為11；11在堿性條件下醇解轉(zhuǎn)化為所需的苯酚產(chǎn)物4。

圖7. 控制實驗與反應(yīng)機理。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

總結(jié)

劉文博教授團隊開發(fā)了一種在室溫條件下通過脫羧氧化將具有各種官能團的苯甲酸和肉桂酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酚和乙烯基酯的方法。該方法不需要過渡金屬和光源輔助，在室溫下便能高效運行，具有良好的底物普適性。并且該方法在合成各種不對稱六取代苯的關(guān)鍵步驟中表現(xiàn)出良好的反應(yīng)效果，為合成重要的材料分子六取代苯提供了一種簡單而實用的合成路徑。該工作得到了中山大學(xué)啟動基金以及高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費的大力支持。相關(guān)工作發(fā)表在Journal of the American Chemical Society上。中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院劉文博教授為通訊作者，中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院為通訊單位，2021級博士生熊文章為論文第一作者。

Simple and Practical Conversion of Benzoic Acids to Phenols at Room Temperature

Wenzhang Xiong, Qiu Shi, and Wenbo H. Liu*

J. Am. Chem. Soc .,2022, 144, 15894-15902, DOI: 10.1021/jacs.2c07529