題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

2型糖尿病，是當(dāng)今世界上最常見的慢性疾病之一，2024年全球約有5.9億糖尿病患者。中國是全球糖尿病患者最多的國家，成年人有超過1.14億糖尿病患者，占全球糖尿病數(shù)量的四分之一，且這一數(shù)字仍在繼續(xù)上升。

既往研究表明，減重手術(shù)是實(shí)現(xiàn)糖尿病緩解和體重持續(xù)下降的有效手段，但尚不清楚其背后的中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)制。

2026年2月10日，復(fù)旦大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在"Cell Reports Medicine"期刊上發(fā)表了一篇題為" Hypothalamic malate dehydrogenase 2 modulates systemic glucose metabolism through oxytocin-mediated thermogenesis "的研究論文。

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)全新的2型糖尿病治療靶點(diǎn)，大腦中的MDH2（蘋果酸脫氫酶2），通過抑制該酶，可激活特定的神經(jīng)通路實(shí)現(xiàn)高效降糖。

在動(dòng)物模型中，單次注射MDH2拮抗劑LW6，可實(shí)現(xiàn)長達(dá)12小時(shí)的顯著血糖降低，連續(xù)給藥4周后，可實(shí)現(xiàn)長達(dá)4周的持續(xù)降糖效果，展現(xiàn)出強(qiáng)大的長效控糖潛力。

圖：論文截圖

在這項(xiàng)最新研究中，研究人員首先分析了減重手術(shù)后的糖尿病大鼠腦脊液蛋白質(zhì)組學(xué)，發(fā)現(xiàn)MDH2水平在術(shù)后顯著下降，且與血糖恢復(fù)正常密切相關(guān)，這提示，大腦中的MDH2可能是調(diào)控全身血糖代謝的關(guān)鍵分子。

進(jìn)一步體外證實(shí)，高糖環(huán)境會(huì)以劑量依賴的方式下調(diào)MDH2表達(dá)，表明其可能作為葡萄糖感受器參與血糖調(diào)控。

此外，使用選擇性LW6拮抗劑抑制MDH2時(shí)，可顯著改善動(dòng)物模型的高血糖癥狀，且該降糖效應(yīng)不依賴于胰島素分泌，也與該酶本身代謝活性無關(guān)。

機(jī)制分析顯示，MDH2通過調(diào)控下丘腦室旁核（PVN）中的催產(chǎn)素（OXT）神經(jīng)元來發(fā)揮作用，抑制MDH2會(huì)特異性激活PVN中的OXT神經(jīng)元，進(jìn)而通過交感神經(jīng)促進(jìn)棕色脂肪組織產(chǎn)熱，加速全身葡萄糖的分解與消耗。

圖：論文截圖

進(jìn)一步試驗(yàn)證實(shí)，無論是沉默PVN的OXT神經(jīng)元、阻斷OXT受體，還是抑制交感神經(jīng)，都能完全取消LW6帶來的降糖益處。

更重要的是，在小鼠PVN中特異性敲除MDH22基因，小鼠不僅出現(xiàn)肥胖和糖代謝紊亂，其PVN中的OXT神經(jīng)元數(shù)量也大幅減少，也會(huì)使LW6完全失效，進(jìn)一步證實(shí)了MDH2在血糖調(diào)控中的核心作用。

值得注意的是，這種降糖效應(yīng)僅在高血糖狀態(tài)下顯現(xiàn)，不會(huì)導(dǎo)致正常血糖水平下降，這大大降低了治療性低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

在2型糖尿病小鼠模型中，單次注射LW6可實(shí)現(xiàn)長達(dá)12小時(shí)的顯著血糖降低，連續(xù)給藥4周后，可實(shí)現(xiàn)長達(dá)4周的持續(xù)降糖效果，展現(xiàn)出強(qiáng)大的長效控糖潛力。

總之，這項(xiàng)研究首次揭示了MDH2在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)作為血糖調(diào)控的非經(jīng)典功能，并闡明了其完整神經(jīng)調(diào)控通路，為2型糖尿病提供了全新的非侵入性治療靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.102616

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