磺酰氟是有機(jī)合成中一類重要化合物，其 S-F 鍵兼具優(yōu)異的熱穩(wěn)定性、水解穩(wěn)定性與硫中心強(qiáng)親電性，基于此的硫氟交換反應(yīng)（SuFEx）作為第二代點(diǎn)擊化學(xué)的核心，在藥物化學(xué)、化學(xué)生物學(xué)、材料科學(xué)等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。開發(fā)經(jīng)濟(jì)、高效、操作簡(jiǎn)便的磺酰氟合成方法是有機(jī)化學(xué)的研究重點(diǎn)，現(xiàn)有合成方法存在顯著局限：經(jīng)典方法為磺酰氯的氟 - 氯交換，存在副反應(yīng)多、烷基磺酰氟易水解的問題，且磺酰氯本身穩(wěn)定性差、制備困難、商用化程度低。

2025年， 武漢理工大學(xué)秦華利團(tuán)隊(duì) 報(bào)道了一種三氯異氰尿酸（TCCA）介導(dǎo)的可實(shí)現(xiàn)芐基硫醚向磺酰氟的 一鍋法 高效轉(zhuǎn)化的反應(yīng) 。該無過渡金屬策略在溫和條件下進(jìn)行，操作極其簡(jiǎn)便且成本低廉，同時(shí)能夠構(gòu)建多種烷基和（雜）芳基磺酰氟化合物，提升了合成應(yīng)用價(jià)值?！?/p>

J. Org. Chem.

反應(yīng)條件優(yōu)化

研究者以芐基 (4 - 氯苯基) 硫醚（1a）為模型底物，以乙腈-水-乙酸為混合溶劑、飽和氟化氫鉀水溶液為氟源，系統(tǒng)篩選反應(yīng)條件：

TCCA 當(dāng)量篩選：當(dāng) TCCA 為 2.5 當(dāng)量時(shí)，高效液相色譜（HPLC）測(cè)得目標(biāo)產(chǎn)物 4 - 氯苯磺酰氟（2a）收率達(dá) 94%，當(dāng)量過高或過低均會(huì)導(dǎo)致收率下降；

乙酸用量篩選：確定 104μL 乙酸為最優(yōu)添加量。

同時(shí)，研究者對(duì)比了 DCDMH、NCS、SDIC 等其他氧化氯化試劑，相同條件下這三種試劑對(duì)模型底物的轉(zhuǎn)化收率分別為 76%、74%、23%，均顯著低于 TCCA，證實(shí) TCCA 是該反應(yīng)的最優(yōu)氧化氯化試劑。

底物范圍探究

在最優(yōu)反應(yīng)條件下，研究者探究了該方法的底物兼容性，共驗(yàn)證了多種含不同取代基的芐基硫醚，多數(shù)底物能以中高收率得到目標(biāo)磺酰氟化合物。

苯環(huán)含鹵素取代基的底物（氯、氟、溴），目標(biāo)產(chǎn)物收率為 75%-85%（2a-2g）；苯環(huán)含三氟甲基、硝基、羧基等強(qiáng)吸電子基的底物，收率為 70%-73%（2h-2j）。

未取代苯環(huán)底物收率 70%（2k）；苯環(huán)含甲基、乙基、叔丁基等給電子基的底物，收率 70%-78%（2l-2r）；萘環(huán)取代的底物（2s）收率 82%；

藥物化學(xué)中重要的磺酰氟化合物 PMSF（2t）、PyFluor（2x）收率分別為 80%、70%；

烷基磺酰氟化合物（2v、2w）展現(xiàn)出優(yōu)異收率，分別為 90%、88%；喹啉取代的雜環(huán)底物（2y）收率 61%；

同時(shí)，芐基離去基的苯環(huán)上無論連接吸電子還是給電子取代基，該轉(zhuǎn)化均能順利進(jìn)行，體現(xiàn)了反應(yīng)對(duì)芐基取代基的良好耐受性。

化學(xué)選擇性研究

為探究硫原子連接兩個(gè)不同芐基的不對(duì)稱二芐基硫醚體系的化學(xué)選擇性，研究者以 4 種不對(duì)稱底物為模型展開實(shí)驗(yàn)：含給電子甲氧基的芐基 (4 - 甲氧基芐基) 硫醚（4a）中，對(duì)甲氧基取代的芐基發(fā)生選擇性 C-S 鍵斷裂，分離得到 PMSF（2t）收率 83%；而含硝基、氯等吸電子基的不對(duì)稱芐基硫醚（4b、4c、4d），在該反應(yīng)條件下會(huì)生成難以分離的復(fù)雜混合物，無單一目標(biāo)產(chǎn)物生成。

反應(yīng)機(jī)理

研究者基于現(xiàn)有文獻(xiàn)提出了該反應(yīng)的合理機(jī)理，且反應(yīng)后處理中檢測(cè)到的苯甲醛為機(jī)理提供了實(shí)驗(yàn)佐證：首先，芐基硫醚被 TCCA 氧化生成亞砜中間體；隨后，亞砜與 TCCA 釋放的 Cl + 離子形成氯锍中間體，該中間體經(jīng) SN1 單分子親核取代機(jī)理發(fā)生 C-S 鍵斷裂，生成亞磺酰氯中間體與芐醇副產(chǎn)物；芐醇被 TCCA 進(jìn)一步氧化為苯甲醛（反應(yīng)中唯一的少量副產(chǎn)物）；亞磺酰氯中間體經(jīng)二次氧化生成磺酰氯；最終，磺酰氯與飽和氟化氫鉀水溶液發(fā)生氟-氯交換，生成目標(biāo)磺酰氟化合物。

實(shí)驗(yàn)部分細(xì)節(jié)

所有反應(yīng)均在空氣氛圍中進(jìn)行，無需惰性氣體保護(hù)，進(jìn)一步提升了操作簡(jiǎn)便性。研究者還詳細(xì)給出了目標(biāo)產(chǎn)物的通用合成步驟：芐基硫醚經(jīng)溶劑溶解后低溫加酸，加入 TCCA 室溫?cái)嚢?3h，再加入氟化氫鉀室溫?cái)嚢柽^夜，經(jīng)亞硫酸氫鈉淬滅、乙酸乙酯萃取、無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮后，通過硅膠柱層析純化得到純品，同時(shí)提供了 2a-2y 所有產(chǎn)物的熔點(diǎn)、NMR 化學(xué)位移等詳細(xì)表征數(shù)據(jù)。

Procedure for the Synthesis of 2： Benzyl sulfide (1 mmol) was dissolved in MeCN/H2O (10.9 mL/1.2 mL) and cooled to 0 °C. AcOH (520 μL) was added, followed by TCCA (581 mg, 2.5 equiv). The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 3 h. Subsequently, MeCN (1.33 mL) and a saturated aqueous KHF2 solution (1.33 mL) were added, and stirring was continued overnight at room temperature. The reaction was quenched with a saturated aqueous NaHSO3 solution. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (10 mL × 3), and the combined organic phases were dried over anhydrous Na2SO4. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography on silica gel using a mixture of petroleum ether and dichloromethane as the eluent to afford the desired product 4-chlorobenzenesulfonyl fluoride (2).

作者開發(fā)了一種由三氯異氰尿酸（TCCA）介導(dǎo)的一鍋法反應(yīng)方案，通過規(guī)避硫醚常見的競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的芐基硫醚向磺酰氟的高效轉(zhuǎn)化。該方法具有操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)條件溫和、成本低廉、底物兼容性廣以及穩(wěn)定性優(yōu)異等顯著優(yōu)勢(shì)，為磺酰氟的合成建立了一種新方法。

參考資料：A Practical Method for Converting Benzyl Thioethers to Sulfonyl Fluorides：Zhi-Hao Fan, Eman Fayad, Dalal Nasser Binjawhar, and Hua-Li Qin*；

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