糖尿病是全球最主要的慢性非傳染性疾病之一，具有病程長、致殘致死率高等特點。血糖穩(wěn)態(tài)的維持依賴于多個系統(tǒng)和激素的協(xié)同作用，其精準調控是糖尿病管理的核心挑戰(zhàn)。越來越多的研究表明，中樞下丘腦在血糖的感知和調控方面發(fā)揮巨大作用【1, 2】 。近來備受關注的GLP-1類藥物，其減重降糖的重要作用靶點便位于神經中樞，尤其是廣泛接受營養(yǎng)代謝信號的下丘腦區(qū)域【3, 4】。研究下丘腦的血糖調控機制，有助于開發(fā)自上而下的系統(tǒng)性血糖穩(wěn)態(tài)調控方案。

目前治療糖尿病和肥胖的主要方式有生活方式干預、藥物治療和代謝手術等。與生活方式干預和藥物治療相比，代謝減重手術是治療肥胖、糖尿病及相關合并癥的有效措施，能更大程度、更加持久地減輕體重和改善葡萄糖代謝【5】。值得注意的是，代謝手術的降糖機制并不完全依賴于減重效果【6】，術后糖尿病患者血糖恢復時間遠早于體重明顯下降的時間。盡管中樞神經是代謝手術的關鍵作用靶點，對于減重手術能夠長期顯著降低血糖的神經機制仍不明確。

2026年2月11日，復旦大學生命科學學院張智團隊，聯(lián)合西安交通大學基礎醫(yī)學院姚婷團隊，在Cell Reports Medicine發(fā)表題為

Hypothalamic malate dehydrogenase 2 (MDH2) modulates systemic glucose metabolism through oxytocin-mediated thermogenesis

蘋果酸脫氫酶2（malate dehydrogenase 2，MDH2）是三羧酸循環(huán)中的經典代謝酶，其生理功能長期被限定在線粒體能量代謝范疇。然而，這項研究從代謝手術后腦脊液分子環(huán)境的系統(tǒng)性變化出發(fā)，提示MDH2可能并非僅是被動參與代謝反應的酶分子，還是參與中樞血糖穩(wěn)態(tài)調控的重要節(jié)點。

研究者在2型糖尿病動物模型中發(fā)現(xiàn)，糖尿病狀態(tài)下腦脊液中MDH2水平顯著升高，而在代謝減重手術后迅速回落至接近健康水平。這一變化并非孤立事件，而是伴隨整個腦脊液蛋白譜從“糖尿病特征”向“健康特征”的系統(tǒng)性重塑。更重要的是，中樞MDH2表達響應葡萄糖變化，調控中樞MDH2水平即可在不影響進食量、體重或胰島素分泌的前提下，顯著抑制異常升高的血糖，且不會引起低血糖效應，提示其具備區(qū)別于傳統(tǒng)降糖靶點的獨特調控屬性。

在機制層面，研究團隊將這一信號軸定位至下丘腦室旁核（paraventricular nucleus，PVN），并鑒定催產素（oxytocin，OXT）神經元為MDH2的關鍵下游靶點。中樞MDH2的抑制顯著增強PVN中OXT神經元的興奮性，而這一效應并不依賴MDH2的經典酶催化功能。進一步的功能與因果實驗顯示，選擇性激活OXT神經元可復制MDH2抑制所帶來的降糖效應；相反，沉默這些神經元或阻斷催產素受體信號，則會消除該效應，表明OXT神經元是這一中樞代謝信號不可或缺的執(zhí)行單元。

在神經環(huán)路層面，研究進一步揭示了中樞信號如何轉化為外周代謝效應。通過神經示蹤與功能干預，團隊證實PVN的OXT神經元通過交感神經支配棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT），驅動產熱反應并增強葡萄糖清除能力。當阻斷交感神經β?受體信號，或將動物置于熱中性環(huán)境時，無論是BAT產熱增強還是降糖效應均隨之消失，明確了“PVN–OXT–交感神經–BAT”這一完整的中樞-外周調控通路。值得注意的是，MDH2在這一網絡中并非可有可無。選擇性敲低PVN區(qū)域的Mdh2會導致OXT神經元數(shù)量減少、棕色脂肪產熱能力受損，并最終引發(fā)體重增加、胰島素抵抗和持續(xù)性高血糖。在這一背景下，MDH2抑制劑已完全喪失降糖效果，進一步表明PVN中MDH2對于維持神經元完整性和代謝穩(wěn)態(tài)具有基礎性作用。

在轉化層面，研究者系統(tǒng)評估了靶向中樞MDH2的治療潛力。無論是在飲食誘導還是化學誘導的糖尿病模型中，相關干預均可在不依賴體重下降的情況下，實現(xiàn)穩(wěn)定、持久的降糖效果，并顯著改善葡萄糖耐量和胰島素敏感性。更重要的是，該策略并未直接干擾外周線粒體代謝，為其安全性提供了重要保障。

圖1｜下丘腦MDH2-催產素-交感神經-BAT軸調控血糖代謝

總體而言，該研究從代謝手術后腦脊液分子變化的系統(tǒng)篩選出發(fā)，逐步追溯至下丘腦特定神經元群體，并進一步連接至交感神經支配的棕色脂肪組織，構建了一條清晰的中樞調控血糖的功能通路。在這一過程中，MDH2這一傳統(tǒng)意義上的線粒體代謝酶被賦予了全新的生理內涵：它不僅參與細胞內代謝反應，更通過中樞神經調控間接塑造全身葡萄糖穩(wěn)態(tài)。該發(fā)現(xiàn)不僅為理解代謝手術的長期降糖效應提供了新的機制基礎，也為開發(fā)中樞靶向、非體重依賴的代謝干預策略提供了重要理論支點。

西安交通大學基礎醫(yī)學院姚婷副教授、復旦大學生命科學學院吳國明博士和曾宇碩士為本文共同第一作者，復旦大學生命科學學院張智青年副研究員為論文通訊作者。本研究同時得到復旦大學劉鐵民教授、孔星星教授和肖雷教授，首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院張鵬教授，西安交通大學馮智輝教授和趙曉教授的大力支持。

原文地址：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00033-9

制版人： 十一

參考文獻

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5. G. Mingrone, S. Panunzi, A. De Gaetano, C. Guidone, A. Iaconelli, G. Nanni, M. Castagneto, S. Bornstein, F. Rubino. Bariatric-metabolic surgery versus conventional medical treatment in obese patients with type 2 diabetes: 5 year follow-up of an open-label, single-centre, randomised controlled trial.Lancet2015, 386(9997): 964-973.

6. D. A. Sandoval, M. E. Patti. Glucose metabolism after bariatric surgery: implications for T2DM remission and hypoglycaemia.Nature reviews Endocrinology2023, 19(3): 164-176.

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