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來源：醫(yī)麥客

隨著首款針對自身免疫性疾病 CAR-T 療法上市的日益臨近，美國 FDA 官員已明確表態(tài)，愿以靈活的監(jiān)管方式支持這類新型細胞療法的研發(fā)進程。

近期，一篇發(fā)表于

Annals of Internal Medicine

鑒于這類療法可能具有長期療效和不可預(yù)測的長期毒性，FDA 通常建議藥企針對難治性疾病患者開展藥物研發(fā)項目。難治性疾病的定義為：至少對 2 種既往使用的免疫抑制劑（不包括糖皮質(zhì)激素或羥氯喹）無效（因療效不佳或無法耐受）。

FDA 認為嚴重與輕中度自身免疫性疾病以及疾病類型之間的區(qū)別；對于前者，由于復(fù)發(fā)導(dǎo)致不可逆器官損傷的高風(fēng)險以及可用治療選擇有限，將研究人群限制為對 2 種或更多免疫抑制劑無效的患者是具有挑戰(zhàn)性的。因此，FDA 將與藥企逐案溝通，以鼓勵在風(fēng)濕性自身免疫性疾病中納入適當?shù)难芯咳巳骸?/p>

隨著在研臨床試驗安全性數(shù)據(jù)的不斷積累，長期使用糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺相關(guān)毒性風(fēng)險，也可能為 CAR-T 細胞療法在兒科人群中的獲益-風(fēng)險評估提供參考。此外，F(xiàn)DA 也注意到，長期免疫抑制可能導(dǎo)致器官衰竭、感染（或兩者兼具），進而增加患者死亡風(fēng)險，這是臨床上面臨的一大挑戰(zhàn)。

例如，在兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡CAR-T 臨床試驗的研發(fā)過程中，需重點考量該療法能否在患者生命周期內(nèi)阻止器官損傷的累積，這一潛在獲益具有重要意義。值得注意的是，目前早期臨床試驗主要在成人中開展，由于前文提及的遲發(fā)性毒性風(fēng)險尚不明確，現(xiàn)階段 CAR-T 細胞療法在成人中的安全性特征及獲益-風(fēng)險評估結(jié)果可能更具優(yōu)勢。

由于許多自身免疫性疾病患者處于育齡期，FDA 將仔細考慮治療對生育能力的影響。為此，F(xiàn)DA 建議行業(yè)對此背景下的 CAR-T 細胞產(chǎn)品進行長期隨訪研究，這一要求與基因療法及腫瘤適應(yīng)癥 CAR-T 細胞療法的標準做法一致。

I 期臨床試驗中研究的主要療效終點及關(guān)鍵次要療效終點，將為后期研發(fā)階段的試驗設(shè)計提供參考。目前 FDA 已批準的藥物和生物制劑面臨的挑戰(zhàn)，與不同疾病活動度評分指標的使用有關(guān)。傳統(tǒng)的疾病活動度評估方法在評估疾病嚴重程度和臨床應(yīng)答方面存在局限性?；颊邔膊乐爻潭燃?「改善」 的認知，不僅包括客觀指標，還涉及疾病癥狀對日常生活活動能力、職業(yè)發(fā)展、社交互動等生活質(zhì)量相關(guān)方面的影響。

盡管早期臨床試驗已顯示出 CAR-T 細胞療法對特定疾病嚴重程度指標（包括客觀和主觀指標）的影響，但 FDA 同時關(guān)注，能否讓這些長期依賴多種免疫抑制劑的患者實現(xiàn)終身無藥緩解。

FDA 將與患者、疾病領(lǐng)域?qū)＜?、藥企及其他相關(guān)方合作，更好地定義臨床緩解、免疫緩解的復(fù)合終點，以及/或經(jīng)驗證的「目標導(dǎo)向治療」 終點（例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的 「無藥緩解定義」 和狼瘡腎炎的完全腎臟應(yīng)答）。FDA 將保持靈活性，將以下患者中心化指標納入考量：是否無需持續(xù)藥物治療、健康相關(guān)生活質(zhì)量指標、住院時間或住院風(fēng)險、是否需要升級、調(diào)整或推進治療方案等。

近期，F(xiàn)DA 已取消對目前在美國獲批上市的 CAR-T 療法的風(fēng)險評估與緩解策略（REMS）要求，但這不意味著這些要求原本不必要，而是證明了這些要求的實施成效。

在 FDA 的推動下，托珠單抗（tocilizumab）已成為治療細胞因子釋放綜合征的常規(guī)且普及的藥物。同樣，隨著 CAR-T 細胞療法向非腫瘤適應(yīng)癥拓展，F(xiàn)DA 將保留根據(jù)需要實施風(fēng)險評估與緩解策略的權(quán)力，以確保這類產(chǎn)品的安全有效應(yīng)用，并鼓勵企業(yè)保持溝通，以便 FDA 就臨床研發(fā)計劃提供針對性反饋。

首款自免 CAR-T 沖刺上市

FDA 這一立場聲明發(fā)布之際，首款自身免疫性疾病 CAR-T 療法或?qū)⒑芸靻柺馈?/p>

Kyverna 的 KYV-101 是一款采用全人源化設(shè)計及 CD28 共刺激結(jié)構(gòu)域的 CD19 CAR-T，被開發(fā)用于治療多種自免疾病。其治療僵人綜合征（SPS）的注冊性 Ⅱ 期臨床試驗顯示：26 例對現(xiàn)有療法應(yīng)答不佳的 SPS 患者接受單劑治療后，25 英尺步行計時測試耗時較基線平均縮短 46%，81% 患者改善幅度超 20%（達臨床意義閾值），整體安全性良好。

Kyverna 預(yù)計于 2026 年上半年提交 SPS 適應(yīng)癥的 BLA，將有望成為全球首個獲批的針對這一適應(yīng)癥的 CAR-T 療法，也是目前被認為最有可能成為首款獲批針對自免的 CAR-T。

Kyverna 負責(zé)人曾表示該公司已建立長期患者監(jiān)測機制，其 KYSA-8 臨床試驗中的患者計劃隨訪一年。而 FDA 目前并未明確要求自免 CAR-T 臨床試驗的隨訪時長。參考腫瘤 CAR-T 藥物的先例，長期數(shù)據(jù)的獲取屬于上市后承諾，而非獲批的前置條件。

除了 Kyverna 的 KYV-101 外，還有多款自免 CAR-T 也已經(jīng)進入中后期臨床研究，BMS 的 CD19 CAR-T 細胞療法 Zola-cel 已經(jīng)在今年 1 月啟動了針對活動性系統(tǒng)性硬化癥的首個 III 期臨床試驗。

總結(jié)

在自免 CAR-T 即將邁向商業(yè)化的關(guān)鍵之際，F(xiàn)DA 靈活且審慎的監(jiān)管框架為賽道劃定了安全與創(chuàng)新的平衡線，「與藥企逐案溝通」相當于為 CAR-T 產(chǎn)品做了個性化的上市監(jiān)管規(guī)劃，當企業(yè)前置與監(jiān)管機構(gòu)的溝通，及時按照要求進行調(diào)整，將會促使這一進程更加順利。

相較于腫瘤這一適應(yīng)癥而言，針對自免疾病的 CAR-T 往往被強調(diào)需要有更高的安全性，且 FDA 還額外提到了對生殖的影響考量。隨著首款產(chǎn)品沖刺上市、管線梯隊持續(xù)擴容，自免 CAR-T 將迎來新的里程碑，監(jiān)管與產(chǎn)業(yè)的同頻共振將有望讓這場治療革命真正惠及患者。

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