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本文重點(diǎn)摘要

在過去十年中，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體已成為一種極具前景的健康干預(yù)方法。根據(jù)近期發(fā)表的綜述表明：

（1）歷經(jīng)十年研究，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體從實(shí)驗(yàn)室走向臨床的轉(zhuǎn)化之路，產(chǎn)品質(zhì)量的核心瓶頸已明確指向制造工藝，包括細(xì)胞來源標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)�；a(chǎn)、高效純化與嚴(yán)格質(zhì)控等方面。

（2）工藝創(chuàng)新正成為破局關(guān)鍵：工程化改造提升產(chǎn)品靶向性與療效一致性，新型生物反應(yīng)器與3D培養(yǎng)技術(shù)突破規(guī)�；慨a(chǎn)瓶頸，先進(jìn)的分離純化方案則在保障高純度同時(shí)保持了外泌體生物活性。

（3）這些制造端的系統(tǒng)性進(jìn)步，正推動(dòng)著間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體向標(biāo)準(zhǔn)化、高質(zhì)量、可重復(fù)的臨床級(jí)產(chǎn)品邁進(jìn)，從根本上印證了 “工藝決定產(chǎn)品” 的產(chǎn)業(yè)邏輯，為下一代干細(xì)胞外泌體療法的成功轉(zhuǎn)化奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

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細(xì)胞科技領(lǐng)域科普，我們一直在用心做。

本期撰文：福建醫(yī)科大學(xué) YANG

本文審核專家：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶教授

近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在再生醫(yī)學(xué)和疾病治療領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力。

外泌體是細(xì)胞分泌的微小囊泡，能夠攜帶蛋白質(zhì)、核酸等生物活性物質(zhì)，在細(xì)胞間通訊中扮演重要角色。

然而從實(shí)驗(yàn)室研究到臨床應(yīng)用，這一轉(zhuǎn)化過程中需要克服諸多制造工藝等方面的挑戰(zhàn)。

日前，《Cytotherapy》期刊發(fā)表的綜述文章[1]系統(tǒng)梳理了十年來該領(lǐng)域的技術(shù)發(fā)展，本文將深入探討MSC-sEVs在產(chǎn)業(yè)化道路上面臨的關(guān)鍵制造難題以及相應(yīng)的技術(shù)突破。

干細(xì)胞外泌體：一個(gè)快速崛起的賽道

間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體已成為再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的焦點(diǎn)。這些直徑約30-150納米的微小囊泡能夠跨越生物屏障，將活性分子精準(zhǔn)遞送至目標(biāo)細(xì)胞。

圖片來自文獻(xiàn)4

過去十年間，超過200項(xiàng)臨床前研究證實(shí)了間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在組織修復(fù)、免疫調(diào)節(jié)和抗炎方面的顯著效果 。全球已有數(shù)十項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，適應(yīng)癥涵蓋急性呼吸窘迫綜合征、心肌梗死、糖尿病足潰瘍等多種疾病[2]。

資本市場上，外泌體領(lǐng)域的投資熱度持續(xù)攀升。2022年，全球外泌體治療市場規(guī)模已達(dá)到1.5億美元，預(yù)計(jì)到2027年將增長至6億美元[3]。多家生物技術(shù)公司在這一領(lǐng)域展開激烈競爭，開發(fā)針對不同疾病的外泌體療法。

工藝決定產(chǎn)品！

間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體工藝的4大核心焦點(diǎn)

間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體（MSC-sEVs）能否在未來實(shí)現(xiàn)臨床大規(guī)模應(yīng)用，關(guān)鍵在于以下幾點(diǎn)[1,5]：

（1）細(xì)胞來源的標(biāo)準(zhǔn)化。

這是首要難題。不同組織來源（如骨髓、脂肪、臍帶）的間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的外泌體在組成和功能上存在差異 。如何建立穩(wěn)定、可再生的細(xì)胞來源，成為行業(yè)面臨的第一道關(guān)卡。

研究發(fā)現(xiàn)，優(yōu)質(zhì)的、年輕間充質(zhì)干細(xì)胞來源，對外泌體功能發(fā)至關(guān)重要[10]。

圖片來自參考文獻(xiàn)10

不同來源的間充質(zhì)干細(xì)胞在蛋白質(zhì)分泌上存在顯著差異，來自胎盤和臍帶的MSCs因分泌組的多樣性被認(rèn)為具有更大的治療潛力，因?yàn)樗鼈兡軌蛱峁└鼜V泛的生物活性分子來促進(jìn)組織修復(fù)[11]。

不同來源的間充質(zhì)干細(xì)胞分泌蛋白組的功能表征[11]。（a） 不同組特異性蛋白的生物學(xué)功能預(yù)測（p < 0.01）。

近年來，工程化改造技術(shù)為細(xì)胞來源問題提供了創(chuàng)新思路：通過基因工程技術(shù)修飾母細(xì)胞，使其分泌的外泌體攜帶特定治療性分子或具有增強(qiáng)的靶向能力。

一項(xiàng)突破性研究顯示，經(jīng)過工程化過表達(dá)特定膜蛋白的MSC-sEVs，表現(xiàn)出更長的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間和增強(qiáng)的靶向修復(fù)效果 [6]。這種方法不僅提高了治療效果，還使生產(chǎn)過程更加可控。

（2）規(guī)�；a(chǎn)。

規(guī)�；a(chǎn)是限制產(chǎn)業(yè)化的關(guān)鍵因素。傳統(tǒng)的平面培養(yǎng)系統(tǒng)產(chǎn)量有限，難以滿足臨床級(jí)應(yīng)用的需求。擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模同時(shí)保持外泌體質(zhì)量和一致性、控制生產(chǎn)過程中的污染風(fēng)險(xiǎn)、保障外泌體收集效率等這些是發(fā)展過程中需要克服的挑戰(zhàn)。

傳統(tǒng)平面培養(yǎng)相比，三維培養(yǎng)系統(tǒng)如微載體懸浮培養(yǎng)，可使細(xì)胞密度提高10倍以上，外泌體產(chǎn)量相應(yīng)大幅增加。智能化生物反應(yīng)器能夠?qū)崟r(shí)監(jiān)測和調(diào)控培養(yǎng)條件，確保生產(chǎn)過程的穩(wěn)定性和一致性[7-9]。

圖片來自文獻(xiàn)[1]

（3）分離純化技術(shù)的完善。

目前常用的超速離心法雖然廣泛應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)室研究，但其產(chǎn)量低、耗時(shí)長的缺點(diǎn)限制了臨床應(yīng)用 。其他方法如尺寸排阻色譜、聚合物沉淀等各有優(yōu)劣，但都難以同時(shí)滿足高純度、高產(chǎn)量和保持生物活性的要求。

近年來，外泌體分離純化技術(shù)迎來多項(xiàng)創(chuàng)新。例如，切向流過濾結(jié)合尺寸排阻色譜的組合方法，在保持外泌體生物活性的同時(shí)，將純化效率顯著提高。新興的微流控技術(shù)和基于特定表面標(biāo)志物的親和純化方法展現(xiàn)出巨大潛力，能夠?qū)崿F(xiàn)更高純度和特異性的外泌體分離[7-9]。

圖片來自文獻(xiàn)9

（4）質(zhì)量控制和標(biāo)準(zhǔn)化體系的建立。

外泌體產(chǎn)品的質(zhì)量評(píng)價(jià)，需要對濃度、大小分布、表面標(biāo)志物、生物活性等多個(gè)維度進(jìn)行綜合評(píng)估。如何建立全面的質(zhì)量控制體系，確保每一批次產(chǎn)品的一致性和有效性，是監(jiān)管機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)共同面臨的挑戰(zhàn)。

圖片來自文獻(xiàn)[5]

近年來，多項(xiàng)指南的頒布為外泌體表征提供了最低要求框架，多重檢測平臺(tái)整合了納米粒子追蹤分析、流式細(xì)胞術(shù)、蛋白質(zhì)組學(xué)和功能測定等多種方法，全面評(píng)估外泌體質(zhì)量。行業(yè)正在建立參考材料和標(biāo)準(zhǔn)化方案，以促進(jìn)質(zhì)量控制的一致性和可比性 [7-9]。

小結(jié)

工藝決定產(chǎn)品的時(shí)代已來臨，隨著制造工藝的不斷突破，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體（治療正從實(shí)驗(yàn)室走向臨床。工程化改造、規(guī)模化生產(chǎn)、高效純化和嚴(yán)格質(zhì)控的技術(shù)進(jìn)步，共同推動(dòng)了這一領(lǐng)域的發(fā)展。隨著自動(dòng)化、封閉式生產(chǎn)系統(tǒng)的應(yīng)用和人工智能在過程優(yōu)化中的作用日益凸顯，外泌體制造的效率和質(zhì)量將進(jìn)一步提升。監(jiān)管框架的逐步完善和標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)程的推進(jìn)，將為行業(yè)健康發(fā)展提供保障。未來幾年，隨著這些技術(shù)和系統(tǒng)的成熟，我們有望見證更多基于干細(xì)胞外泌體的創(chuàng)新方案進(jìn)入臨床，為健康改善帶來新的選擇。

參考文獻(xiàn)：

[1] Giebel B, Lim SK. Overcoming challenges in MSC-sEV therapeutics: insights and advances after a decade of research. Cytotherapy. 2025;27(7):843-848. doi:10.1016/j.jcyt.2025.03.505

[2] https://clinicaltrials.gov.

[3] https://www.marketsandmarkets.com/report-search-page.asp?rpt=exosome-research-market

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[5] Gimona M, Brizzi MF, Choo ABH, et al. Critical considerations for the development of potency tests for therapeutic applications of mesenchymal stromal cell-derived small extracellular vesicles. Cytotherapy. 2021;23(5):373-380. doi:10.1016/j.jcyt.2021.01.001

[6] Wiklander OP, Nordin JZ, O'Loughlin A, et al. Extracellular vesicle in vivo biodistribution is determined by cell source, route of administration and targeting. J Extracell Vesicles. 2015;4:26316. Published 2015 Apr 20. doi:10.3402/jev.v4.26316

[7] Kurian TK, Banik S, Gopal D, Chakrabarti S, Mazumder N. Elucidating Methods for Isolation and Quantification of Exosomes: A Review. Mol Biotechnol. 2021;63(4):249-266. doi:10.1007/s12033-021-00300-3

[8] Chen YS, Lin EY, Chiou TW, Harn HJ. Exosomes in clinical trial and their production in compliance with good manufacturing practice. Tzu Chi Med J. 2019;32(2):113-120. Published 2019 Dec 5. doi:10.4103/tcmj.tcmj_182_19

[9] Ahn SH, Ryu SW, Choi H, You S, Park J, Choi C. Manufacturing Therapeutic Exosomes: from Bench to Industry. Mol Cells. 2022;45(5):284-290. doi:10.14348/molcells.2022.2033

[10] Ageing And Mesenchymal Stem Cells Derived Exosomes: Molecular Insight And Challenges

[11] Shin S, Lee J, Kwon Y, Park K-S, Jeong J-H, Choi S-J, Bang SI, Chang JW, Lee C. Comparative Proteomic Analysis of the Mesenchymal Stem Cells Secretome from Adipose, Bone Marrow, Placenta and Wharton’s Jelly. International Journal of Molecular Sciences. 2021; 22(2):845.

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