編者按：“合成致死”是指兩個非致死基因同時被抑制，導(dǎo)致細胞死亡的現(xiàn)象。利用這一機制找到腫瘤中的特異突變，再找到它的“合成致死搭檔”，將有望特異性殺死癌細胞。當(dāng)前，全球范圍內(nèi)有上百款針對“合成致死”機制的新藥處于積極的臨床開發(fā)階段，還有更多針對創(chuàng)新靶點的新藥正在涌現(xiàn)。例如，在中國，2025年在中國首次獲批IND的1類小分子新藥中，就有超20款新藥基于“合成致死”機制，彰顯了這一新藥研發(fā)領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德長期以來依托其一體化、端到端CRDMO平臺，持續(xù)賦能包括合成致死療法在內(nèi)的創(chuàng)新藥物研發(fā)，助力合作伙伴加速科研成果的轉(zhuǎn)化落地。

近年來，“合成致死”作為一種新的治療策略，在抗癌領(lǐng)域得到廣泛關(guān)注與應(yīng)用。根據(jù)中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)及公開資料梳理，2025年有20余款基于“合成致死”機制的小分子1類新藥在中國首次獲批IND，凸顯這一領(lǐng)域的研發(fā)活力。這些新藥的靶點涵蓋PARP、USP1、PRMT5、PKMYT1、WRN、ATR、ATM、POLQ、KIF18A、PARG等，適應(yīng)癥則涵蓋微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型或錯配修復(fù)缺陷型晚期實體瘤、甲硫腺苷磷酸化酶缺失型（

MTAP

PARP抑制劑被認為是首個利用“合成致死”概念在臨床上取得成功的藥物，為攜帶

BRCA1/2

PARP抑制劑的成功，不僅驗證了合成致死策略的臨床轉(zhuǎn)化潛力，也為探索更多新靶點和新藥研發(fā)打開了新的空間。公開資料顯示，當(dāng)前全球已有超過30種基于合成致死機制的候選藥物進入臨床開發(fā)階段，其中多數(shù)聚焦于DNA損傷修復(fù)通路（DDR）、RNA剪接或細胞周期調(diào)控等關(guān)鍵生物學(xué)過程。除PARP外，WRN、ATR和PRMT等靶點也逐漸成為該領(lǐng)域的熱點研究方向。

除了PARP抑制劑，2025年首次在中國獲批臨床的“合成致死”機制小分子新藥還包括：亞虹醫(yī)藥USP1抑制劑ASN-3186膠囊、勤浩醫(yī)藥PRMT5抑制劑GH56膠囊、和譽醫(yī)藥PRMT5抑制劑ABSK131膠囊、百時美施貴寶PRMT5抑制劑BMS-986504片、拜耳（Bayer）PRMT5抑制劑BAY 3713372片、齊魯制藥PKMYT1抑制劑QLS1209片、德國默克（Merck KGaA）的ATM抑制劑lartesertib和ATR抑制劑tuvusertib、復(fù)星醫(yī)藥ATR抑制劑FXS0887、丹擎醫(yī)藥POLQ抑制劑DAT-1604片、海正藥業(yè)選擇性KIF18A抑制劑HS387片、圣域生物PARG抑制劑SYN608片、浦合醫(yī)藥WRN抑制劑PH027-1片、恒瑞醫(yī)藥針對

MTAP

除了上述新藥，全球范圍內(nèi)2025年“合成致死”機制新藥研發(fā)領(lǐng)域還迎來一系列進展，包括多款新藥獲監(jiān)管進展，或公布新的臨床數(shù)據(jù)，以及一些專注于“合成致死”領(lǐng)域的新銳公司獲得新一輪融資。此外還有一些前沿靶點在研究中被證明具有成為“合成致死”靶點的潛力，有望成為新的研發(fā)方向，等等。

一體化、端到端CRDMO平臺賦能合成致死療法研發(fā)

盡管“合成致死藥物”在癌癥治療方面具有廣泛前景，但這類藥物的早期開發(fā)階段在靶點驗證、機制評估與模型選擇等方面依然存在挑戰(zhàn)。針對這些挑戰(zhàn)，藥明康德旗下生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺（WuXi Biology）可為合作伙伴提供全方位的生物學(xué)服務(wù)和解決方案，支持從靶點發(fā)現(xiàn)到候選藥物篩選再到臨床的各類單體或一體化項目。以針對PARP靶點的新藥開發(fā)為例，WuXi Biology可提供一系列體外檢測工具，包括評估PARP1和PARP2結(jié)合活性的化學(xué)熒光檢測，以及PARP1捕捉（trapping）檢測，支持PARP抑制劑的低通量和高通量化合物篩選，更好地滿足合作伙伴在藥物發(fā)現(xiàn)方面的需求。這些檢測方法均已經(jīng)過獲批PARP抑制劑的驗證。

在PARP1和PARP2之外，WuXi Biology還可根據(jù)客戶的需求定制PARP相關(guān)檢測，具備覆蓋其他PARP家族蛋白的能力。已有研究顯示，PARP抑制劑能夠誘導(dǎo)腫瘤細胞內(nèi)的DNA損傷。平臺已建立DNA損傷相關(guān)生物標(biāo)志物的影像學(xué)分析方法，并可配套高內(nèi)容篩選（HCS）平臺，用于化合物作用機制的深入研究和篩選。

在體內(nèi)評估方面，WuXi Biology已建立近40種與BRCA缺失相關(guān)的動物模型，覆蓋乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、肺癌、肝癌和胰腺癌等多種癌癥類型，為候選PARP抑制劑的體內(nèi)研究提供了多樣化工具支持。同時，團隊還構(gòu)建了模擬PARP抑制劑耐藥性的動物模型，助力合作伙伴深入理解耐藥機制，并探索潛在的應(yīng)對策略，如組合療法或新一代靶向治療。

PARP之外，PRMT5和WRN也被視為具有前景的新興合成致死靶點。針對這兩條合成致死信號通路，WuXi Biology開發(fā)了約50款動物模型，涵蓋膀胱癌、乳腺癌、白血病、胃癌、肝癌和黑色素瘤等十余種癌癥類型，為新一代“合成致死”療法的研發(fā)和評估提供有力支持。

上述能力只是WuXi Biology腫瘤學(xué)和免疫學(xué)團隊的一個縮影。該團隊擁有體外和體內(nèi)篩選平臺，支持靶點識別和驗證，并建立了完善的免疫腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化平臺。

合成致死已成為癌癥治新藥研發(fā)的重要策略之一，隨著基礎(chǔ)研究的深入和臨床驗證的持續(xù)推進，更多新靶點與新機制有望被發(fā)現(xiàn)。藥明康德將繼續(xù)依托其一體化、端到端CRDMO模式，賦能包含合成致死在內(nèi)的新機制藥物的高效開發(fā)，加速將創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化為惠及全球患者的突破性療法。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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