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他汀類藥物“副作用”大多無實(shí)證，真正需要關(guān)注的只有這4項(xiàng)！

撰文：Key

引言

他汀類藥物，作為全球最廣泛使用的降脂藥之一，是心血管疾病預(yù)防和治療的基石。然而，許多患者在拿到藥品說明書時(shí)，常常被其中密密麻麻列出的“不良反應(yīng)”嚇退，甚至因此拒絕服藥或擅自停藥。這種顧慮并非空穴來風(fēng)，部分媒體曾大肆渲染他汀“副作用”，聲稱高達(dá)五分之一的使用者會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)。但這些說法是否經(jīng)得起科學(xué)檢驗(yàn)？

2026年2月5日，《柳葉刀》（

The Lancet

圖1 文獻(xiàn)原文[1]

超越說明書：大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)首次量化他汀66項(xiàng)潛在風(fēng)險(xiǎn)

本研究不同于依賴患者自述或醫(yī)生主觀判斷的觀察性研究，CTT團(tuán)隊(duì)僅納入了雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的大型臨床試驗(yàn)，這類研究設(shè)計(jì)能最大程度地排除偏倚和混雜因素，是評(píng)估藥物因果效應(yīng)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

研究團(tuán)隊(duì)首先系統(tǒng)梳理了阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀這五種常用他汀的官方說明書（SmPC），提取出所有被列為“潛在不良反應(yīng)”的術(shù)語，并將其標(biāo)準(zhǔn)化為醫(yī)學(xué)詞典中的規(guī)范條目。最終，他們確定了66個(gè)此前未被CTT詳細(xì)評(píng)估過的不良結(jié)局，涵蓋15個(gè)身體系統(tǒng)。

隨后，研究者從23項(xiàng)符合條件的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）中獲取了超過15萬名參與者的個(gè)體數(shù)據(jù)。其中，19項(xiàng)試驗(yàn)（123,940名參與者）比較了他汀與安慰劑的效果，中位隨訪時(shí)間長達(dá)4.5年；另有4項(xiàng)試驗(yàn)（30,724名參與者）則比較高強(qiáng)度與低/中強(qiáng)度他汀方案的差異，中位隨訪5年。龐大的樣本量和長期的隨訪，為得出可靠結(jié)論提供了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

66種“副作用”中，62種純屬“誤會(huì)”

研究的核心發(fā)現(xiàn)顛覆了許多人的認(rèn)知。在66種被說明書列為“可能由他汀引起”的不良反應(yīng)中，僅有4項(xiàng)在經(jīng)過嚴(yán)格的多重檢驗(yàn)校正后顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。這意味著，包括認(rèn)知障礙、記憶力減退、癡呆、抑郁、睡眠障礙、周圍神經(jīng)病變、勃起功能障礙、頭痛、惡心、疲勞等廣為流傳的“副作用”，在服用他汀的人群和服用安慰劑的人群中，發(fā)生率并無實(shí)質(zhì)性差別。

研究數(shù)據(jù)顯示，每年報(bào)告出現(xiàn)認(rèn)知或記憶問題的比例，在他汀組和安慰劑組均為0.2%左右。這有力地證明，盡管患者在服藥期間可能會(huì)經(jīng)歷這些問題，但這些問題更可能是由年齡增長、基礎(chǔ)疾病或其他因素引起，而非他汀本身所致。許多所謂的“他汀相關(guān)癥狀”，實(shí)際上是一種“反安慰劑效應(yīng)”，即患者因預(yù)期會(huì)出現(xiàn)副作用而主觀感受到不適。

圖2 他汀類藥物與安慰劑對(duì)藥物說明書所列事件的影響（按組成部分細(xì)分）

真正需要關(guān)注的四項(xiàng)“真實(shí)”效應(yīng)

那么，哪四項(xiàng)不良反應(yīng)是真實(shí)存在的呢？

1.肝轉(zhuǎn)氨酶異常：他汀組年發(fā)生率為0.30%，安慰劑組為0.22%[相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）=1.41]。

2.其他肝功能檢測異常：包括堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶等指標(biāo)的異常，他汀組年發(fā)生率0.25%，安慰劑組0.20%（RR=1.26）。

3.尿液成分改變：主要表現(xiàn)為輕微的蛋白尿增加，他汀組年發(fā)生率0.21%，安慰劑組0.18%（RR=1.18）。

4.水腫：他汀組年發(fā)生率1.38%，安慰劑組1.31%（RR=1.07）。

值得注意的是，這些效應(yīng)的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加非常微小，年超額風(fēng)險(xiǎn)均低于0.1%。更重要的是，研究發(fā)現(xiàn)肝功能異常與他汀的用藥強(qiáng)度呈劑量依賴性關(guān)系，在比較高強(qiáng)度與低強(qiáng)度他汀的試驗(yàn)中，肝酶異常的風(fēng)險(xiǎn)同樣顯著增加。這從機(jī)制上支持了其因果關(guān)聯(lián)。然而，研究并未發(fā)現(xiàn)他汀會(huì)增加肝炎、肝衰竭等嚴(yán)重肝臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)，表明這些肝酶的輕微升高通常不具有臨床病理意義。

相比之下，尿液成分改變和水腫在高強(qiáng)度與低強(qiáng)度他汀的對(duì)比中并未顯示出劑量依賴性，這削弱了它們與他汀存在直接因果關(guān)系的可能性。后續(xù)分析也證實(shí)，他汀對(duì)急性腎損傷等重要腎臟結(jié)局沒有顯著影響。

圖3 強(qiáng)化他汀治療與常規(guī)強(qiáng)度他汀治療對(duì)藥物說明書所列事件的影響（按組成部分細(xì)分）

澄清誤解，回歸獲益-風(fēng)險(xiǎn)平衡

這項(xiàng)研究的意義遠(yuǎn)不止于澄清事實(shí)。它直指一個(gè)嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問題：錯(cuò)誤的安全性信息正在阻礙有效的疾病預(yù)防。當(dāng)患者因恐懼說明書上冗長的不良反應(yīng)列表而拒絕或中斷他汀治療時(shí)，他們失去的是實(shí)實(shí)在在的心血管保護(hù)。

大量證據(jù)早已表明，對(duì)于有適應(yīng)癥的患者，他汀帶來的獲益遠(yuǎn)大于其風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)針對(duì)糖尿病患者的研究顯示，推遲使用他汀會(huì)使心梗和中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)增加49%[2]。另一項(xiàng)涉及2.8萬人的研究發(fā)現(xiàn)，因擔(dān)心肌痛而停藥的患者，在短短四年內(nèi)發(fā)生心血管事件的比例顯著高于堅(jiān)持服藥者[3]。

事實(shí)上，他汀真正的、已被確認(rèn)的主要風(fēng)險(xiǎn)只有兩個(gè)：一是罕見但嚴(yán)重的肌肉毒性（如橫紋肌溶解癥，發(fā)生率極低）；二是輕微增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，且主要發(fā)生在已有糖尿病前期的高危人群中。美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）等多項(xiàng)權(quán)威機(jī)構(gòu)反復(fù)強(qiáng)調(diào)，他汀的整體安全性良好，其預(yù)防心梗、中風(fēng)乃至死亡的價(jià)值無可替代。

小結(jié)

CTT協(xié)作組的這項(xiàng)里程碑式研究，用最高等級(jí)的證據(jù)為我們撥開了籠罩在他汀安全性上的迷霧。它清晰地告訴我們，藥品說明書中列出的大部分不良反應(yīng)，更多是基于個(gè)案報(bào)告或觀察性研究的推測，而非因果關(guān)系的確證。真正由他汀引起的、有臨床意義的不良反應(yīng)極為有限，且風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)低于其帶來的心血管保護(hù)作用。

對(duì)于臨床醫(yī)生而言，這項(xiàng)研究提供了強(qiáng)有力的溝通工具，可以更有信心地向患者解釋他汀的真實(shí)風(fēng)險(xiǎn)，消除不必要的恐懼。對(duì)于患者而言，理解這一科學(xué)結(jié)論至關(guān)重要，不要讓對(duì)“紙面風(fēng)險(xiǎn)”的過度擔(dān)憂，剝奪了自己享受“真實(shí)健康獲益”的機(jī)會(huì)。在心血管疾病的防治道路上，遵醫(yī)囑、規(guī)范使用他汀，依然是守護(hù)生命最明智的選擇之一。

參考文獻(xiàn)：

[1] Reith C, Blackwell L, Emberson J R, et al. Assessment of adverse effects attributed to statin therapy in product labels: a meta-analysis of double-blind randomised controlled trials[J]. The Lancet.(Online first)

[2] Shah N, Lan Z, Brown CJ, et al. Impact of Statin Nonacceptance on Cardiovascular Outcomes in Patients With Diabetes. J Am Heart Assoc. 2025 Jun 3;14(11):e040464.

[3] Peixoto C, Choudhri Y, Francoeur S, et al. Discontinuation versus continuation of statins: A systematic review[J]. Journal of the American Geriatrics Society, 2024,72(11):3567-3587.

本文來源丨醫(yī)學(xué)界心血管頻道

責(zé)任編輯丨蕾蕾

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