撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

溶瘤病毒（Oncolytic Viruse，OV）是癌癥治療中一種很有前景的療法。這些具有復制能力的病毒在腫瘤細胞中的優(yōu)先復制和溶瘤作用，以及溶瘤后激活的免疫反應，被認為是溶瘤病毒發(fā)揮抗腫瘤作用的主要原因?；趩渭儼捳畈《荆℉SV）的首個獲美國 FDA 批準的溶瘤病毒療法 Imlygic 瘤內注射治療黑色素瘤已取得了顯著成功。

2023 年 10 月，Alexander L. Ling等人在Nature期刊發(fā)表論文【1】，報告了一項 first in human 的 1 期臨床試驗的安全性數(shù)據，41 名復發(fā)性膠質母細胞瘤（rGBM）患者接受了基于單純皰疹病毒 1 型的溶瘤病毒（oHSV）的治療，該溶瘤病毒經過精心設計改造，其僅在膠質母細胞瘤細胞內選擇性復制，同時不損害健康腦組織。這種腫瘤趨向性的溶瘤病毒利用了癌細胞的弱點：一旦感染，它就會劫持癌細胞的機制來自我復制，從而導致受感染癌細胞的死亡。該溶瘤病毒不僅僅是癌細胞殺傷劑，它還能引發(fā)免疫原性級聯(lián)反應，將免疫系統(tǒng)的多種成分招募到腫瘤中。結果顯示， 瘤內注射 oHSV 治療可增強抗癌免疫反應，患者在接受治療后的生存情況與免疫激活特征有關。

2026 年 2 月 11 日，Dana-Farber 癌癥研究所/哈佛醫(yī)學院的研究人員（Ye Tian、Li jian Wu、Alexander L. Ling等為論文共同第一作者）在國際頂尖學術期刊Cell上發(fā)表了題為：Persistent T cell activation and cytotoxicity against glioblastoma following single oncolytic virus treatment in a clinical trial 的研究論文【2】。

該研究深入分析了在復發(fā)性膠質母細胞瘤（GBM）患者中進行單次溶瘤病毒治療的 1 期臨床試驗結果。結果顯示，單次瘤內注射溶瘤病毒治療，能夠在人類膠質母細胞瘤中引發(fā)深度、持久的 T 細胞浸潤，并激活針對腫瘤細胞的 T 細胞介導的細胞毒性反應，這種免疫激活與患者更長的無進展生存期和總生存期相關。

這項開創(chuàng)性的研究揭示，單次注射溶瘤病毒能夠將膠質母細胞瘤的免疫冷環(huán)境轉變?yōu)楦缓罨摹邢蚰[瘤的細胞毒性 T 細胞的免疫熱環(huán)境。這種免疫重塑與患者的生存期顯著延長相關，標志著神經腫瘤學和癌癥免疫治療領域的重大進展。鑒于膠質母細胞瘤歷來被認為幾乎無法治療，該研究所采取的新策略重燃了人們的希望，突顯了利用病毒載體調動人體免疫系統(tǒng)對抗致命腦腫瘤的強大力量。

在這項新研究中，研究團隊通過空間蛋白組學和空間轉錄組學技術，深入分析了在復發(fā)性膠質母細胞瘤（rGBM）患者中進行單次溶瘤病毒治療的 1 期臨床試驗結果。

該研究的主要發(fā)現(xiàn)：

1、深度且持久的 T 細胞浸潤

• 溶瘤病毒治療后，即使在晚期時間點（最長超過 2 年），腫瘤區(qū)域仍可觀察到顯著的 CD8+ T 細胞和 CD4+ T 細胞深度浸潤。

• T 細胞在腫瘤實質中形成了密集的淋巴聚集區(qū)，并滲透到活腫瘤區(qū)域深處。

2、原位 T 細胞介導的細胞毒性證據：

• 顆粒酶 B（GZMB）陽性的 CD8 T 細胞與發(fā)生凋亡（cleaved caspase-3 陽性）的腫瘤細胞在空間上緊密相鄰，這為 T 細胞正在殺傷腫瘤細胞提供了直接證據。

• 這種細胞毒性 T 細胞與凋亡腫瘤細胞的近距離接觸，與患者治療后更長的無進展生存期和更低的腫瘤生長速率顯著相關。
  

3、T 細胞的早期活化與組織駐留程序：

• 靠近腫瘤細胞的 T 細胞表現(xiàn)出早期活化標志物（例如 NR4A1、CD69、IFNG、TNF）和組織駐留特征（例如 ITGAE/CD103、ZNF683/HOBIT）的高表達，提示了這些 T 細胞持續(xù)識別腫瘤抗原，并具有效應功能。

4、擴增的是既存腫瘤浸潤性 T 細胞克隆：

• TCR 測序分析表明，治療后腫瘤內 T 細胞克隆性顯著增加，但外周血中變化不大，說明擴增是腫瘤局部發(fā)生的。

• 在治療后擴增的 T 細胞克隆中，有很大一部分是治療前就已存在于腫瘤中的“既存克隆”。這些既存克隆的擴增程度與患者更長的總生存期相關。

• 空間定位顯示，這些擴增的T細胞克隆更靠近腫瘤細胞，并富集了組織駐留和細胞毒性特征。

5、溶瘤病毒殘留與 T 細胞浸潤的空間分離：

• 治療后，病毒的蛋白或核酸殘留物僅被檢測到存在于壞死的腫瘤區(qū)域。

• 定量空間分析顯示，T 細胞（而非巨噬細胞或中性粒細胞）在空間上與這些病毒殘留區(qū)域呈負相關，即 T 細胞遠離病毒殘留區(qū)，而浸潤到活的腫瘤區(qū)域。這表明在治療晚期，持續(xù)的 T 細胞浸潤主要由腫瘤抗原驅動，而非病毒抗原。

6、治療抵抗的空間機制：

盡管有 強烈的 T 細胞反應，但缺氧的間充質樣腫瘤細胞區(qū)域表現(xiàn)出 T 細胞排斥現(xiàn)象。

這些缺氧區(qū)域高表達 VEGFA 等基因，可能形成一個抑制 T 細胞浸潤的微環(huán)境，這可能是導致治療反應異質性和抵抗的潛在機制。

7、糖皮質激素的潛在負面影響：

數(shù)據分析表明，長期使用地塞米松（控制腦水腫的常用藥）與治療后腫瘤內 T 細胞克隆性的降低相關，提示其可能削弱 T 細胞免疫反應。

該研究首次在人體中提供了溶瘤病毒療法通過擴增既存的腫瘤反應性 T 細胞克隆，從而激發(fā)持久抗腫瘤免疫的直接空間證據。該研究支持將溶瘤病毒與旨在增強 T 細胞擴增和持久性的因子（例如 IL-15、4-1BBL）聯(lián)用，或與抗 VEGF 療法聯(lián)用以克服腫瘤缺氧微環(huán)境介導的 T 細胞排斥。該研究還提示了需要謹慎管理糖皮質激素的使用，以最大化溶瘤病毒療法的免疫治療效果。

總的來說，這項研究揭示了單次溶瘤病毒治療能在膠質母細胞瘤中建立一種長期的、由腫瘤抗原驅動的 T 細胞免疫，為理解其作用機制和設計更有效的聯(lián)合免疫療法提供了重要依據。

論文鏈接：

1. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06623-2

2. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01504-1