說起生酮飲食（一種高脂肪、極低碳水化合物的飲食方案），大家肯定不陌生，作為當(dāng)下熱門的減肥方法之一，它一直備受關(guān)注。但你知道嗎？自20世紀(jì)20年代以來，生酮飲食就已被用于治療藥物難治性癲癇。近百年間，醫(yī)生們雖知曉其有效，卻始終困惑于它究竟如何起效。如今，這個(gè)謎底終于被揭開。

近日，一篇發(fā)表在國際雜志

Annals of Neurology

Hydroxycarboxylic Acid Receptor 2 Mediates β‐hydroxybutyrate’s Antiseizure Effect in Mice

癲癇是全球最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，影響著全球約5000萬人。其中，約三分之一的患者對(duì)現(xiàn)有抗癲癇藥物反應(yīng)不佳，屬于藥物難治性癲癇。在中國，癲癇的患病率約為7‰，患者總數(shù)近千萬。

生酮飲食作為輔助療法，已被證實(shí)能有效減少部分患者的發(fā)作頻率，但其嚴(yán)格的飲食限制——幾乎完全杜絕甜食和舒適碳水化合物，讓許多患者難以長期堅(jiān)持，還可能帶來胃腸道不適等副作用。

這項(xiàng)研究不僅揭示了生酮飲食起效的關(guān)鍵機(jī)制，還指出了未來可能無需嚴(yán)苛飲食就能獲得相同益處的希望。

研究人員聚焦于β-羥基丁酸酯，它是生酮飲食產(chǎn)生的主要循環(huán)酮體之一。為驗(yàn)證其作用機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)利用CRISPR-Cas技術(shù)在小鼠中敲除了HCAR2受體基因，創(chuàng)造出HCAR2基因敲除小鼠。

通過對(duì)比實(shí)驗(yàn)，他們觀察到了決定性證據(jù)：在正常小鼠中，β-羥基丁酸酯能顯著降低神經(jīng)元興奮性，具體表現(xiàn)為靜息膜電位超極化、動(dòng)作電位閾值升高，以及海馬體齒狀回顆粒細(xì)胞的放電頻率降低，同時(shí)它還能抑制興奮性突觸傳遞，減少自發(fā)性興奮性突觸電流的頻率；然而，所有這些效應(yīng)在HCAR2基因敲除小鼠中完全消失。

更重要的是，當(dāng)通過持續(xù)海馬刺激誘導(dǎo)癲癇持續(xù)狀態(tài)或采用點(diǎn)燃模型誘導(dǎo)癲癇發(fā)作時(shí)，β-羥基丁酸酯能明顯減輕正常小鼠的發(fā)作持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度，而對(duì)基因敲除小鼠則毫無效果。

研究人員進(jìn)一步繪制了HCAR2受體在大腦中的分布圖，發(fā)現(xiàn)這種受體集中在海馬體的齒狀回顆粒細(xì)胞中——而海馬體正是癲癇發(fā)作常起始的大腦區(qū)域。

有趣的是，該受體也廣泛存在于小膠質(zhì)細(xì)胞中，這種負(fù)責(zé)巡邏和保護(hù)大腦的免疫細(xì)胞，暗示酮體的保護(hù)作用可能不僅限于直接鎮(zhèn)靜神經(jīng)元，還可能通過調(diào)節(jié)大腦免疫反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)潛在 “捷徑”：煙酸（維生素B3）也能激活HCAR2受體，在早期小鼠實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出部分類似的抗癲癇益處，這為開發(fā)更易耐受的口服藥物提供了重要線索，盡管還需要更多研究來確定這種益處是否適用于人類。

值得注意的是，HCAR2基因敲除小鼠在開放場試驗(yàn)、物體位置偏好試驗(yàn)和恐懼條件反射試驗(yàn)中，并未表現(xiàn)出認(rèn)知障礙、焦慮相關(guān)行為異?；蜻\(yùn)動(dòng)功能受損，這表明針對(duì)該受體的干預(yù)可能具有較好的安全性。

這項(xiàng)研究的核心亮點(diǎn)在于，它首次明確證明了HCAR2受體是β-羥基丁酸酯發(fā)揮抗癲癇作用的關(guān)鍵介導(dǎo)者。研究人員不僅通過基因敲除技術(shù)提供了堅(jiān)實(shí)的因果證據(jù)，還通過膜片鉗電生理記錄，清晰揭示了酮體如何精確調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性和突觸傳遞；同時(shí)采用兩項(xiàng)互補(bǔ)的體內(nèi)小鼠癲癇模型，讓結(jié)論更加可靠。

癲癇和阿爾茨海默病看似不同，卻共享一個(gè)共同的病理特征 —— 神經(jīng)元過度興奮。在阿爾茨海默病早期，這種過度興奮就已出現(xiàn)，甚至可能加速疾病進(jìn)程。因此，通過HCAR2受體調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性的策略，不僅對(duì)癲癇患者有直接益處，也可能為阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病提供新的治療思路。

這一發(fā)現(xiàn)正符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“一靶多病”的研究趨勢，即針對(duì)共同病理機(jī)制開發(fā)對(duì)多種疾病有效的療法。

這項(xiàng)研究不僅解開了生酮飲食抗癲癇的百年謎題，也為數(shù)百萬癲癇患者和更多神經(jīng)疾病患者帶來了新希望。未來，科學(xué)家們可能會(huì)開發(fā)出能夠模擬酮體作用、精準(zhǔn)激活HCAR2受體的藥物，讓患者無需忍受嚴(yán)苛的飲食限制，就能輕松獲得大腦保護(hù)，這將徹底改變藥物難治性癲癇的治療格局。

參考資料：

[1]Soudabeh Naderi,John Williamson,Huayu Sun, et al. Hydroxycarboxylic Acid Receptor 2 Mediates β-hydroxybutyrate's Antiseizure Effect in Mice, Ann Neurol. 2025 Nov 26. doi:10.1002/ana.78098.

來源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

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