撰文|易

臨床觀察已明確將流感感染與心肌炎、心力衰竭及心肌梗死等心血管疾病風險上升相關聯，但其背后的生物學機制長期以來模糊不清。傳統觀點主要集中于兩種假設：一是流感引發(fā)非特異性的全身性炎癥反應，對心血管系統造成 “ 連帶損傷 ” ；二是流感病毒本身具有心臟趨向性，可直接感染心肌細胞。然而，這些假設缺乏確鑿的實驗證據支持，關鍵問題如病毒如何從肺部傳播至心臟、何種免疫細胞參與、以及最終導致心臟功能障礙的具體信號通路為何，均未得到解答。

近日，美國伊坎醫(yī)學院心臟病學系Filip K. Swirski在Immunity期刊發(fā)表題為Influenza hijacks myeloid cells to inflict type-I interferon-fueled damage in the heart的研究論文，揭示了流感導致心臟損傷的新機制：病毒通過劫持一類名為pro-DC3的特異性免疫細胞將其從肺部運輸至心臟，感染心肌細胞并引發(fā)心肌細胞自身產生I型干擾素，最終該干擾素信號直接作用于心肌細胞導致其功能損傷；并進一步發(fā)現，特異性阻斷心肌細胞的干擾素信號通路即可保護心臟，且不影響肺部正常的抗病毒防御。

首先，研究 團隊 分析了流感死亡患者的尸檢心臟樣本及住院患者的血漿心臟損傷標志物，并在小鼠模型中用H1N1 PR8流感病毒株感染，模擬人類疾病進程。通過流式細胞術、組織化學染色和心臟超聲，系統評估了心臟炎癥、纖維化及功能變化。 結果發(fā)現 患者尸檢心臟組織中發(fā)現病毒蛋白，且住院患者血漿中心肌損傷標志物顯著升高；在小鼠中，感染導致心臟肥大、纖維化、心肌細胞死亡以及左心室射血分數持續(xù)下降，這些損傷在老齡或患有動脈粥樣硬化等基礎疾病的小鼠中更為嚴重，而疫苗接種則能提供保護。

深入探究心臟炎癥的來源，發(fā)現感染后心臟中積聚的髓系細胞并非傳統的、來源于粒細胞-單核細胞祖細胞的單核/巨噬細胞。通過精妙的命運圖譜技術，鑒定出這群細胞是一類不依賴GMP、起源于單核-樹突狀細胞祖細胞的 非典型CD319 + 前體樹突狀細胞3 （ pro-DC3 ） 。這一發(fā)現解釋了為何經典的單核細胞命運標記無法追蹤到大部分心臟浸潤細胞。

其次， 病毒學研究顯示，心臟支持病毒復制，但其病毒載量相對恒定，暗示存在一種飽和的運輸機制。通過使用能報告病毒感染的轉基因小鼠模型，結合高分辨率成像，直接觀察到 感染了病毒的pro-DC3細胞 存在于心臟血管和組織中。趨化因子分析揭示了其遷移的分子基礎：心臟在穩(wěn)態(tài)和感染后均是 CCL2 的高表達器官，而pro-DC3細胞則高表達其受體CCR2。功能實驗證實，正是CCL2/CCR2軸驅動了pro-DC3向心臟的特異性歸巢；阻斷此軸能顯著減少心臟中的病毒感染細胞和損傷。 這些結果 成功將病毒傳播與這一特殊細胞類型聯系起來。

此外，研究團隊 闡明了病毒從 pro-DC3細胞 轉移到心肌細胞并造成損害的機制。單細胞測序分析揭示了感染后心臟細胞的劇烈轉錄重編程，其中I型干擾素反應信號在多個細胞類型中普遍激活。共培養(yǎng)實驗證明，是 感染了病毒的CD319 + pro-DC3 ，而非經典的CD177 + 單核細胞，能夠高效地將活病毒轉移給心肌細胞，導致后者感染、復制病毒并死亡。至關重要的是，損傷的最終執(zhí)行者并非病毒本身的大量復制。研究發(fā)現，全身性缺失I型干擾素受體雖能保護心臟，卻以削弱肺部抗病毒免疫力、增加肺內病毒載量為代價。通過構建一系列細胞類型特異性基因敲除小鼠，研究 團隊 將責任精確鎖定： I型干擾素通過其受體IFNAR1直接作用于心肌細胞 ， 觸發(fā)了導致功能障礙和細胞死亡的細胞內信號。特異性敲除心肌細胞上的IFNAR1，可完全防止心臟損傷，同時不影響肺部正常的抗病毒免疫應答。

最后， 基于這一精準的機制理解， 研究團隊 最終提出了兩種極具轉化潛力的治療策略。一是利用腺相關病毒載體遞送CRISPR-Cas9，在心肌細胞中特異性敲除 IFNAR1 基因；二是采用更安全、瞬時的修飾mRNA技術，在感染前向心臟遞送編碼 顯性負性IFNAR1 的序列，從而在短期內 “ 屏蔽 ” 心肌細胞的干擾素信號。兩種方法均在小鼠模型中成功驗證，能有效減輕心臟損傷、改善心功能，且不損害機體清除肺部病毒的能力。

總而言之， 本研究系統性地揭示了流感病毒引發(fā)心臟損傷的級聯反應，其核心發(fā)現可概括為 “ 特洛伊木馬 ” 運輸、細胞特異性感染與宿主損傷信號的共同作用。這一系列結果不僅完整描繪了流感相關心臟損傷的完整病理鏈條，更重要的是，它揭示了一個可被特異性干預的脆弱環(huán)節(jié)，為開發(fā)旨在降低病毒感染后心血管并發(fā)癥風險的靶向療法提供了全新的理論基礎和可行路徑。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.12.011

制版人： 十一

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