撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

盡管免疫檢查點(diǎn)阻斷療法（例如抗 PD-1 單抗）在臨床上取得成功，但由于療效不足、原發(fā)性或獲得性耐藥和/或免疫相關(guān)毒性，大多數(shù)癌癥患者未能獲益。

紅細(xì)胞是人體中最豐富的細(xì)胞，約占成年人總細(xì)胞數(shù)的 70%。紅細(xì)胞因其在氧氣運(yùn)輸方面的作用而為人所熟知，由于成熟的紅細(xì)胞沒有細(xì)胞核、生物相容性好、表面積與體積比高、膜柔韌性等特點(diǎn)，這些特點(diǎn)不僅能確保它們?cè)陂L(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持安全，而且還使其成為遞送各種治療藥物的理想選擇。

2026 年 2 月 20 日，西湖大學(xué)高曉飛教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合浙江省人民醫(yī)院楊柳教授及浙江大學(xué)梁廷波教授、馮宇雄教授（聶小千博士、劉悅?cè)A博士和姚星云博士為論文共同第一作者），在 Nature 子刊Nature Cancer上發(fā)表了題為：Eythrocyte–anti-PD1 conjugates in persons with advanced solid tumors resistant to anti-PD1/PDL1: preclinical characterization and results of a phase 1 trial 的研究論文。

研究團(tuán)隊(duì)讓紅細(xì)胞化身精準(zhǔn)的抗癌“快遞員”，利用紅細(xì)胞遞送抗 PD-1 單抗，研發(fā)出了全球首個(gè)紅細(xì)胞-抗體偶聯(lián)藥物——αPD1-Ery。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了首次人體（first-in-human）臨床試驗(yàn)，在對(duì)既往抗 PD-1/PD-L1 治療耐藥的晚期實(shí)體瘤患者身上，不僅安全性良好，還實(shí)現(xiàn)了部分患者的腫瘤完全緩解，疾病控制率高達(dá) 78.6%，為克服免疫治療耐藥提供了新思路與治療路徑。

在哺乳動(dòng)物中，脾臟是最大的次級(jí)淋巴器官，在健康和疾病狀態(tài)下都扮演著協(xié)調(diào)免疫反應(yīng)的關(guān)鍵角色。它包含了所有免疫細(xì)胞的約三分之一，并具有最高的抗原呈遞細(xì)胞（APC）濃度，用于激活 T 細(xì)胞。然而，在腫瘤進(jìn)展過程中，脾臟可能會(huì)容納抑制性髓系細(xì)胞，這些細(xì)胞會(huì)抑制 T 細(xì)胞激活，并促進(jìn)腫瘤形成。脾臟內(nèi)的單核吞噬系統(tǒng)（MPS）也對(duì)藥物遞送構(gòu)成挑戰(zhàn)，它善于通過吞噬作用清除生物藥物，從而限制藥物療效。有趣的是，紅細(xì)胞每 20 分鐘就會(huì)穿過脾臟，為與免疫細(xì)胞的頻繁相互作用提供了機(jī)會(huì)。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)將抗 PD-1 單抗共價(jià)連接到紅細(xì)胞膜上，開發(fā)了一種紅細(xì)胞-抗體偶聯(lián)藥物——αPD1-Ery，與傳統(tǒng)抗體不同，αPD1-Ery 在脾臟中積聚，通過擴(kuò)增效應(yīng) T 細(xì)胞和減少免疫抑制性髓系細(xì)胞來重塑免疫環(huán)境。這些變化重編程了腫瘤微環(huán)境，并在同系小鼠模型中抑制了腫瘤生長(zhǎng)。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開展了一項(xiàng)針對(duì)既往抗 PD-1/PD-L1 治療耐藥的晚期實(shí)體瘤患者的 αPD1-Ery 單藥治療的首次人體（first-in-human）的 1 期臨床試驗(yàn)（NCT06026605）。該試驗(yàn)主要目標(biāo)是安全性；次要目標(biāo)包括療效、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和免疫原性。共入組了 14 名參與者，其中 7 名接受 2×1011 細(xì)胞輸注，其余7 名接受 3×1011 細(xì)胞輸注。重復(fù)給藥未出現(xiàn)劑量限制性毒性或 >3 級(jí)的治療相關(guān)不良事件。

患者在治療后的客觀緩解率為 42.9%，包括 1 例完全緩解和 5 例部分緩解；疾病控制率為 78.6%。值得注意的是，αPD1-Ery能 快速減少循環(huán)免疫抑制性髓系細(xì)胞，這與臨床前觀察結(jié)果一致。

總的來說，該臨床試驗(yàn)達(dá)到了預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)，這些發(fā)現(xiàn)支持通過紅細(xì)胞-抗體偶聯(lián)物進(jìn)行脾臟靶向的 PD-1 阻斷作為癌癥免疫治療的潛在策略。

值得一提的是，Nature Cancer期刊同期發(fā)表了題為：Erythrocyte–antibody conjugates to overcome immunotherapy resistance 的 News & Views 文章，文章指出，需要制定策略來克服癌癥患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥性?，F(xiàn)在，高曉飛團(tuán)隊(duì)開發(fā)的一種用于遞送抗 PD-1 的紅細(xì)胞抗體偶聯(lián)藥物被證明能夠有利地重塑抗腫瘤免疫反應(yīng)，其在抗 PD-1 耐藥的晚期實(shí)體瘤患者中進(jìn)行的 1 期臨床試驗(yàn)，顯示出了良好的安全性和有效性數(shù)據(jù)。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s43018-026-01125-2