撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

人工智能（AI）已經(jīng)徹底改變了分子的結(jié)構(gòu)預(yù)測和設(shè)計(jì)，然而當(dāng)前的 AI 模型通常依賴于針對特定任務(wù)定制的專門算法。

所有分子任務(wù)本質(zhì)上都遵循原子間相互作用的通用物理規(guī)律。這自然引出一個(gè)關(guān)鍵問題——能否借鑒自然語言、視覺等領(lǐng)域的基礎(chǔ)模型范式，通過大規(guī)模數(shù)據(jù)訓(xùn)練構(gòu)建統(tǒng)一的原子級模型，以捕捉分子相互作用的基本原理？

然而，要想統(tǒng)一分子任務(wù)，仍面臨著三大挑戰(zhàn)：首先，雖然文本提示在大語言模型中效果顯著，但用自然語言描述涉及復(fù)雜空間關(guān)系或多分子片段的分子任務(wù)時(shí)存在精度不足的缺陷；其次，現(xiàn)有生成式 AI 模型擅長單一任務(wù)，但其對任務(wù)特定先驗(yàn)分布和采樣流程的依賴，阻礙了多任務(wù)協(xié)同學(xué)習(xí)的實(shí)現(xiàn)；最后，分子表示形式缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)前模型采用的類型專用格式限制了跨任務(wù)與分子類型的遷移能力。

2026 年 2 月 18 日，清華大學(xué)馬劍竹、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院王子華、北京大學(xué)國際癌癥研究院韓傳輝、清華大學(xué)王新泉作為共同通訊作者（北京大學(xué)彭新港為論文第一作者），在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Unified modeling of 3D molecular generation via atomic interactions with PocketXMol 的研究論文。

該研究推出了一個(gè)統(tǒng)一的原子級生成模型——PocketXMol，統(tǒng)一了蛋白質(zhì)口袋相互作用相關(guān)的生成任務(wù)，通過使用原子提示作為任務(wù)規(guī)范，PocketXMol 支持包括小分子和多肽的結(jié)構(gòu)預(yù)測以及從頭設(shè)計(jì)，無需針對特定任務(wù)進(jìn)行微調(diào)。PocketXMol 在 13 個(gè)計(jì)算基準(zhǔn)中的 11 個(gè)上取得了最先進(jìn)（SOTA）表現(xiàn)，在其余 2 個(gè)中也保持了競爭力，超越了 55 個(gè)基線模型。研究團(tuán)隊(duì)將 PocketXMol 應(yīng)用于設(shè)計(jì) caspase-9 小分子抑制劑，其效力與商業(yè)化的泛 caspase 抑制劑相當(dāng)；研究團(tuán)隊(duì)還使用 PocketXMol 生成了 PD-L1 結(jié)合多肽，成功率遠(yuǎn)超文庫篩選，結(jié)合親和力達(dá)納摩爾級，可特異性結(jié)合 PD-L1 陽性細(xì)胞，配體抑制實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)肺腫瘤成像驗(yàn)證了其治療和診斷潛力。

總的來說，PocketXMol像一個(gè)精通“原子樂高”的萬能設(shè)計(jì)師， 為 AI 輔助藥物發(fā)現(xiàn)提供了一個(gè)通用平臺，有望徹底改變我們發(fā)現(xiàn)新藥的方式。

該研究的亮點(diǎn)：

• 原子級 AI 模型 PocketXMol 統(tǒng)一了分子生成任務(wù)；

• PocketXMol 在 13 項(xiàng)計(jì)算任務(wù)中的 11 項(xiàng)上達(dá)到了最先進(jìn)（SOTA）性能；

• PocketXMol 設(shè)計(jì)的 caspase-9 小分子抑制劑媲美市售藥物；

• PocketXMol 設(shè)計(jì)的多肽表現(xiàn)出對 PD-L1 的高親和力，并在體內(nèi)顯示出腫瘤靶向性。

新藥研發(fā)的“老大難”：耗時(shí)、燒錢、靠運(yùn)氣

傳統(tǒng)藥物研發(fā)就像大海撈針?？茖W(xué)家們需要從數(shù)百萬甚至數(shù)十億個(gè)化合物中，篩選出能與特定疾病靶點(diǎn)（通常是蛋白質(zhì)上的一個(gè)“口袋”）結(jié)合的那一個(gè)。這個(gè)過程耗時(shí)漫長（平均超過 10 年）、耗費(fèi)巨大（數(shù)十億美元），且失敗率極高。

盡管 AI 已廣泛用于預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)或篩選化合物庫，但大多數(shù)模型都是“專才”——有的只擅長把已知分子“對接”到口袋，有的只擅長設(shè)計(jì)小分子，還有的只擅長設(shè)計(jì)多肽。想要完成不同的任務(wù)，就得切換不同的模型和算法，既繁瑣又限制了創(chuàng)新。

PocketXMol：一位“原子級”的萬能藥物設(shè)計(jì)師

PocketXMol的核心突破在于統(tǒng)一性。它不再將分子視為氨基酸或化學(xué)基團(tuán)等預(yù)制模塊，而是直接處理最基礎(chǔ)的單元——原子（碳、氮、氧等）和化學(xué)鍵。

統(tǒng)一的“語言”：無論是小分子還是多肽，在 PocketXMol 眼里，都是一套原子和化學(xué)鍵的集合。這種“原子級”的表示方法，讓它能無縫處理各種分子類型。

靈活的“任務(wù)說明書”：研究團(tuán)隊(duì)通過一套“任務(wù)提示”（Task Prompt）機(jī)制，以原子為單位告訴模型：哪些部分是已知的（比如蛋白質(zhì)口袋的結(jié)構(gòu)、已有的分子片段），哪些部分是需要生成的，這就像給 AI 一張帶有標(biāo)記的草圖，它就能補(bǔ)全整個(gè)分子。

“一通百通”的訓(xùn)練：PocketXMol 采用了一種“通用去噪器”架構(gòu)，在包含近 1200 萬個(gè)小分子、4 萬多個(gè)蛋白質(zhì)-多肽復(fù)合物和 8.5 萬多個(gè)蛋白質(zhì)-小分子復(fù)合物的海量數(shù)據(jù)上進(jìn)行了聯(lián)合訓(xùn)練。它學(xué)習(xí)的是原子之間相互作用的基本物理規(guī)律，因此學(xué)會一個(gè)任務(wù)（例如分子對接），就能舉一反三，應(yīng)用到其他任務(wù)（例如藥物設(shè)計(jì)）上，無需針對每個(gè)任務(wù)重新訓(xùn)練。

簡單說，PocketXMol 把藥物設(shè)計(jì)的不同任務(wù)，統(tǒng)一成了“在原子層面，根據(jù)給定的條件和規(guī)則，生成合理的原子和化學(xué)鍵排列”這一件事。

表現(xiàn)如何？在 13 項(xiàng)任務(wù)中，11 項(xiàng)達(dá)到頂尖水平

研究團(tuán)隊(duì)在 13 個(gè)關(guān)鍵的計(jì)算任務(wù)上對 PocketXMol 進(jìn)行了全面測試，對手是 55 個(gè)不同的專業(yè)基線模型。結(jié)果令人驚嘆：

小分子藥物設(shè)計(jì)：在 100 個(gè)測試口袋上生成分子，在 13 項(xiàng)任務(wù)中的 11 項(xiàng)排名第一。其生成分子在結(jié)合親和力和三維結(jié)構(gòu)合理性上均表現(xiàn)出色。

分子對接：無論是小分子還是多肽對接，其準(zhǔn)確率與 AlphaFold 3 模型相當(dāng)，且在對接含有非標(biāo)準(zhǔn)氨基酸的多肽時(shí)優(yōu)勢明顯。

多肽設(shè)計(jì)：設(shè)計(jì)的 PD-L1 靶向多肽，在實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證中表現(xiàn)出極高的成功率。從 382 條合成多肽中，篩選出 15 條結(jié)合親和力達(dá)到納摩爾級別（10?? M）的候選分子，遠(yuǎn)超隨機(jī)肽庫篩選的結(jié)果。

實(shí)用性驗(yàn)證：

設(shè)計(jì) caspase-9 抑制劑：針對這個(gè)重要的癌癥靶點(diǎn)，PocketXMol 設(shè)計(jì)了 16 個(gè)小分子。其中一種（分子 84663）在實(shí)驗(yàn)中能有效抑制 caspase-9 及其下游信號，效果與商業(yè)化的廣譜 caspase 抑制劑相當(dāng)，經(jīng)過優(yōu)化得到的分子 D12，效果更為突出。

設(shè)計(jì) PD-L1 靶向多肽：設(shè)計(jì)出的多肽不僅能高親和力結(jié)合 PD-L1 蛋白，在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和肺癌小鼠模型中，還能精準(zhǔn)定位到腫瘤部位，顯示出用于腫瘤成像和免疫療法的巨大潛力。

超越“拼接”，實(shí)現(xiàn)真正的“生成”

與以往許多需要分步進(jìn)行（先搭骨架、再設(shè)計(jì)序列、最后填充側(cè)鏈）的模型不同，PocketXMol 的“原子級”特性帶來了獨(dú)特優(yōu)勢：

直接生成非標(biāo)準(zhǔn)氨基酸：因?yàn)樗苯印澳蟆背鰝?cè)鏈的每個(gè)原子，所以能輕松設(shè)計(jì)出自然界不存在的、具有特殊功能的非標(biāo)準(zhǔn)氨基酸，極大擴(kuò)展了多肽藥物的設(shè)計(jì)空間。

精準(zhǔn)結(jié)合實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證：生成的多肽的三維結(jié)合構(gòu)象與實(shí)驗(yàn)測得的相互作用高度吻合，突顯了其預(yù)測的準(zhǔn)確性。

PocketXMol為代表的技術(shù)，標(biāo)志著 AI 驅(qū)動藥物研發(fā)正從“預(yù)測與篩選”邁向“生成與設(shè)計(jì)”的新階段。它將復(fù)雜的分子設(shè)計(jì)過程，變成了一個(gè)更直接、更統(tǒng)一的 AI 生成問題。未來，隨著模型的進(jìn)一步優(yōu)化和應(yīng)用，我們有望看到更多針對“不可成藥”靶點(diǎn)的創(chuàng)新療法被快速設(shè)計(jì)出來，最終惠及全球患者。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00050-4