近日，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“PRELID1 and VDAC3 Coordinate a Senescence-Like State in Germinal Center B Cells to Promote IL-7–Driven Antitumor Immunity in Colorectal Cancer”，本研究中，研究人員構(gòu)建了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析和 B 細(xì)胞缺陷小鼠的 Bgc 過繼轉(zhuǎn)移模型，并進(jìn)行了多方面的驗(yàn)證，以確認(rèn)靶向PRELID1–VDAC3–IL-7 軸可增強(qiáng)對(duì) PD-L1 抗體免疫治療的敏感性。從機(jī)制上講，研究人員發(fā)現(xiàn)生發(fā)中心 B 細(xì)胞中存在一種衰老樣狀態(tài)，通過促進(jìn)白細(xì)胞介素 -7（IL-7）的分泌和緩解 CD8+ T 細(xì)胞的耗竭，增強(qiáng)結(jié)直腸癌（CRC）的抗腫瘤免疫。具體而言，這種衰老樣狀態(tài)是由 PRELID1 和 VDAC3 通過協(xié)同調(diào)節(jié) Bgc 細(xì)胞中的線粒體 - 溶酶體相互作用來驅(qū)動(dòng)的，從而增強(qiáng) IL-7 分泌，并促進(jìn)與 CD8+ T 細(xì)胞的功能性相互作用，以維持抗腫瘤免疫。總之，本研究結(jié)果支持將靶向衰老樣 Bgc 細(xì)胞中 PRELID1–VDAC3–IL-7 軸的靶向治療與抗 PD-L1 免疫治療相結(jié)合，作為結(jié)直腸癌的一種聯(lián)合治療策略。

結(jié)直腸癌免疫療法：如何讓更多患者受益？

01

結(jié)直腸癌（CRC）是全球范圍內(nèi)最致命的惡性腫瘤之一。在所有癌癥類型中，CRC 的全球發(fā)病率位居第三。近年來，免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法顯著改善了包括黑色素瘤、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和胃腸道腫瘤在內(nèi)的多種癌癥的臨床療效。盡管取得了成功，但目前 ICB 療法僅限于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）中存在 DNA 錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）或高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）的患者，這類患者僅占所有 CRC 病例的約 15%。當(dāng)前研究的一個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)是將免疫療法的治療益處擴(kuò)展到更廣泛的 CRC 患者群體。

Bgc 細(xì)胞中的衰老樣狀態(tài)促進(jìn) IL-7 分泌，從而增強(qiáng)結(jié)直腸癌的抗腫瘤免疫反應(yīng)

02

鑒于 Bgc 細(xì)胞中的衰老樣狀態(tài)可緩解 CD8+T 細(xì)胞的耗竭，研究人員接下來試圖闡明其潛在機(jī)制。研究人員從整體數(shù)據(jù)集中篩選出 CD8+T 細(xì)胞，并通過差異基因表達(dá)分析，基于對(duì)數(shù)倍數(shù)變化確定了 pCR 組中上調(diào)最多的十種蛋白質(zhì)。為了評(píng)估 Bgc 細(xì)胞來源的 IL-7 的功能相關(guān)性，通過酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）檢測(cè)了不同 B 細(xì)胞亞群的 IL-7 分泌水平。接下來，研究人員利用小鼠原位盲腸腫瘤模型，進(jìn)行了 PRELID1 敲低 Bgc 細(xì)胞或 NC Bgc 細(xì)胞的過繼轉(zhuǎn)移。免疫組化分析證實(shí)，接受 PRELID1 敲低 Bgc 細(xì)胞的腫瘤中，腫瘤內(nèi) B 細(xì)胞的 IL-7 表達(dá)顯著升高。進(jìn)一步通過 ELISA 驗(yàn)證，證實(shí) PRELID1 敲低促進(jìn)了小鼠原代 Bgc 細(xì)胞和 GM12878 細(xì)胞的 IL-7 分泌，而 VDAC3 過表達(dá)則逆轉(zhuǎn)了這一效應(yīng)。流式細(xì)胞術(shù)分析相應(yīng)地證實(shí)，與 PRELID1 敲低 Bgc 細(xì)胞共培養(yǎng)可上調(diào) CD8+T 細(xì)胞的 IL-7R 表達(dá)，而 VDAC3 過表達(dá)則逆轉(zhuǎn)了這一效應(yīng)。免疫組化和多重免疫熒光聯(lián)合證實(shí)，pCR 組中 Bgc 細(xì)胞的 IL-7 表達(dá)上調(diào)。相應(yīng)地，多重免疫熒光證實(shí)，pCR 組中 CD8+細(xì)胞的 IL-7R 表達(dá)上調(diào)。皮下腫瘤形成實(shí)驗(yàn)表明，給予抗 IL-7Rα 抗體可逆轉(zhuǎn)由 PRELID1 敲低的 Bgc 細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移所誘導(dǎo)的腫瘤生長抑制。為評(píng)估 Bgc 細(xì)胞中 PRELID1 敲低的腫瘤抑制作用是否依賴于 CD8+T 細(xì)胞，研究人員在小鼠模型中給予抗 CD8 抗體。CD8+T 細(xì)胞耗竭消除了 PRELID1 缺陷型 Bgc 細(xì)胞對(duì)腫瘤生長的抑制作用。接下來，研究人員用 Bgc 細(xì)胞和抗 PD-1 單克隆抗體的組合療法治療 MC38 腫瘤荷瘤小鼠。與單藥治療組相比，聯(lián)合治療導(dǎo)致 MC38 腫瘤生長減緩。然而，這種抑制作用被抗 IL-7Rα 所逆轉(zhuǎn)。流式細(xì)胞術(shù)分析顯示腫瘤浸潤 CD8+T 細(xì)胞中 IL-7R 表達(dá)水平相應(yīng)變化。

PRELID1 敲低會(huì)誘導(dǎo) Bgc 細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素 -7，而這種效應(yīng)會(huì)因 VDAC3 過表達(dá)而逆轉(zhuǎn)

結(jié)論

03

總之，本研究確定了PRELID1-VDAC3-IL-7 軸是調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌抗腫瘤免疫的一個(gè)有前景的治療靶點(diǎn)。靶向這一軸的治療具有重要的臨床潛力，能夠克服免疫抵抗，重塑腫瘤微環(huán)境，并提高現(xiàn)有免疫療法的療效。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202521951

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