全球基因療法先驅(qū)們，正在經(jīng)歷一波動(dòng)蕩。

• 2月24日，遲遲未能找到產(chǎn)品接盤(pán)“下家”的BioMarin，宣布將旗下A型血友病基因療法Roctavian撤出全球市場(chǎng)；
• 2月25日，另一基因療法明星公司Sarepta宣布在公司擔(dān)任CEO一職位已有近十年之久的Doug Ingram將辭職。

兩家代表全球基因療法“第一梯隊(duì)”的公司，在幾乎同一時(shí)間釋放出頗為沉重的信號(hào)，把這個(gè)千億美元規(guī)模的黃金賽道再次推到臺(tái)前。

基因療法曾是過(guò)去十年里最具想象力的技術(shù)革命之一。在資本最狂熱的階段，從AAV載體平臺(tái)到CRISPR編輯，從罕見(jiàn)病到常見(jiàn)病，不僅有手握先進(jìn)技術(shù)的biotech公司涌現(xiàn)，幾乎所有大藥企都在布局，收購(gòu)、合作層出不窮。

只是黃金期好景不長(zhǎng)，當(dāng)時(shí)間推進(jìn)到2025年前后，行業(yè)氣氛開(kāi)始發(fā)生明顯變化。革命性賽道連遭重創(chuàng)，一眾先驅(qū)和標(biāo)桿公司們，臨床試驗(yàn)與上市后產(chǎn)品都不斷陷入安全性危機(jī)與商業(yè)化困境，那些曾經(jīng)被寄予厚望的“王炸”新藥們，面臨著從技術(shù)試金石到市場(chǎng)現(xiàn)實(shí)的艱難考驗(yàn)。

安全隱患懸頂

2月25日，Sarepta CEO宣布辭職。官方說(shuō)法與家庭原因有關(guān)，但在這一時(shí)間節(jié)點(diǎn)上，很難完全與Sarepta近一年承受的產(chǎn)品安全風(fēng)險(xiǎn)與監(jiān)管壓力脫鉤。

在罕見(jiàn)病領(lǐng)域，Sarepta長(zhǎng)期被視為肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）治療的先鋒企業(yè)，其核心基因療法Elevidys于2023年獲得FDA批準(zhǔn)，是首個(gè)針對(duì)DMD的AAV基因療法。對(duì)于這一致死性疾病而言，它曾被寄予“改變患者病程進(jìn)展”的厚望。

然而，多起嚴(yán)重肝損傷事件以及患者死亡案例，引發(fā)了全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)Elevidys的高度關(guān)注。2025年連續(xù)出現(xiàn)兩名接受Elevidys治療的患者死亡，將320萬(wàn)美元一針的Elevidys推到了風(fēng)口浪尖，也讓Sarepta陷入前所未有的安全與監(jiān)管危機(jī)。

死亡事件發(fā)生后，F(xiàn)DA緊急叫停了Elevidys對(duì)非門(mén)診患者的使用，同時(shí)為該療法更新了標(biāo)簽，新增重磅安全警告，并對(duì)特定患者人群實(shí)施更嚴(yán)格限制。對(duì)于一款主打“治愈潛力”的療法而言，黑框警告意味著監(jiān)管層面對(duì)風(fēng)險(xiǎn)容忍度的明顯收緊。受此影響，Elevidys銷(xiāo)售額持續(xù)下滑，Sarepta股價(jià)也在過(guò)去一年里跌去了82%。

事實(shí)上，基因療法的安全性隱憂不只存在于Elevidys，而是AAV基因療法普遍面臨的挑戰(zhàn)。從技術(shù)角度來(lái)看，AAV載體所帶來(lái)的免疫反應(yīng)、肝毒性、長(zhǎng)期表達(dá)穩(wěn)定性，仍難以攻克。而針對(duì)這一類(lèi)療法的臨床試驗(yàn)，早期臨床數(shù)據(jù)往往集中于短期療效，而真正的風(fēng)險(xiǎn)曲線需要在更大規(guī)模、更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪中顯現(xiàn)。這也是為什么近兩年頻繁發(fā)生基因療法致患者死亡案例的發(fā)生。

而每當(dāng)有安全事件出現(xiàn)時(shí)，公眾情緒與監(jiān)管態(tài)度都會(huì)迅速改變，進(jìn)而波及整個(gè)賽道，改變著風(fēng)險(xiǎn)定價(jià)的邏輯。

過(guò)去，不論是機(jī)構(gòu)投資者還是大藥企們，都愿意為“技術(shù)顛覆”支付高溢價(jià)；但如今，市場(chǎng)開(kāi)始變得謹(jǐn)慎。僅僅在AAV基因治療領(lǐng)域，已經(jīng)有包括強(qiáng)生、福泰、羅氏、輝瑞、武田、渤健在內(nèi)的MNC棄車(chē)“逃跑”。

進(jìn)入2026年，安全性疑云依然盤(pán)踞在基因療法這條賽道。今年1月，因五歲受試者發(fā)生致癌嚴(yán)重不良反應(yīng)，F(xiàn)DA緊急叫停了REGENXBIO公司旗下的兩款核心基因療法。這一決定導(dǎo)致該公司股價(jià)直接暴跌了32%。

E藥經(jīng)理人根據(jù)公開(kāi)信息統(tǒng)計(jì)，2025全年基因療法領(lǐng)域平均每3個(gè)月就會(huì)發(fā)生一起受試者死亡事件，安全問(wèn)題已經(jīng)是基因療法前行的最大絆腳石。

商業(yè)化大敗局

如果說(shuō)Sarepta、REGENXBIO們代表的是基因療法在技術(shù)層面的安全隱憂，那BioMarin則揭示了基因療法商業(yè)化的現(xiàn)實(shí)困境。

Roctavian在2022年8月首次在歐盟獲得上市批準(zhǔn)。2023年6月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Roctavian上市，用以治療嚴(yán)重血友病A患者（凝血因子VIII [FVIII]活性< 1 IU/dL），其中患者體內(nèi)經(jīng)獲FDA批準(zhǔn)的檢測(cè)，確認(rèn)不帶有抗腺相關(guān)病毒5（AAV5）的抗體。BioMarin表示，Roctavian是首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)治療嚴(yán)重血友病A患者的基因療法。

帶著明星光環(huán)而來(lái)，但上市僅三年，卻走向了被迫退市的結(jié)局。

在此次宣布全球退市之前，BioMarin已經(jīng)多次嘗試挽救這款產(chǎn)品。在美國(guó)上市后僅一年，BioMarin在2024年年中就啟動(dòng)了成本縮減計(jì)劃，將其基因療法生產(chǎn)工廠置為閑置狀態(tài)，僅保留美國(guó)，德國(guó)，意大利三個(gè)有醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)政策的市場(chǎng)重點(diǎn)運(yùn)營(yíng)。還計(jì)劃2025年將其年度直接支出降至6000萬(wàn)美元，并力爭(zhēng)2026年底實(shí)現(xiàn)盈利。

但事與愿違，該藥物2024年全球收入僅2600萬(wàn)美元，遠(yuǎn)低于市場(chǎng)預(yù)期，2025年銷(xiāo)售額增至3600萬(wàn)美元，依然遠(yuǎn)未達(dá)到公司盈利預(yù)期。

除了收縮市場(chǎng)運(yùn)營(yíng)范圍，2025年10月時(shí)，BioMarin還曾試圖通過(guò)剝離這一產(chǎn)品管線尋找出路，彼時(shí)其CEO表示，剝離Roctavian既符合公司管線戰(zhàn)略，也能最大程度保障患者持續(xù)用藥，隨后BioMarin就開(kāi)始尋找買(mǎi)家，但直到宣布退市，也未找到接盤(pán)方。

無(wú)奈之下，今年2月24日，BioMarin宣布撤出該產(chǎn)品全球市場(chǎng)，并在財(cái)報(bào)中確認(rèn)約2.4億美元損失，包括庫(kù)存減記與資產(chǎn)減值。

一款明星療法，在上市三年內(nèi)宣告落幕。如果不是產(chǎn)品的安全性與療效，那問(wèn)題出在哪里？

擺在整個(gè)基因治療面前的一大鴻溝就是無(wú)人買(mǎi)單。換句話說(shuō)，雖然產(chǎn)品獲批，但太貴了，醫(yī)生和患者都不感興趣。

以血友病來(lái)看，這一領(lǐng)域早已被長(zhǎng)效因子制劑與抗體療法占據(jù)。患者與醫(yī)生在選擇新療法時(shí)，需要在長(zhǎng)期安全性與已驗(yàn)證療效之間權(quán)衡。一旦療效持續(xù)時(shí)間存在不確定性，市場(chǎng)接受度會(huì)迅速下降。

再者是患者基數(shù)。基因療法往往針對(duì)罕見(jiàn)病，這也決定了患者數(shù)量少，市場(chǎng)規(guī)模天然有限。當(dāng)適用人群被免疫條件、年齡限制進(jìn)一步篩選后，商業(yè)空間會(huì)進(jìn)一步收窄。

天價(jià)基因療法沒(méi)人買(mǎi)單這件事，連宇宙大藥廠輝瑞都要出來(lái)“現(xiàn)身說(shuō)法”。

去年2月，輝瑞將用于治療B型血友病的AAV基因療法Beqvez撤市，這款產(chǎn)品是2024年4月26日才獲得FDA批準(zhǔn)用于治療B型血友病的，定價(jià)高達(dá)350萬(wàn)美元。只是上市還不到一年，由于市場(chǎng)需求疲軟，自獲批以來(lái)未有患者接受商業(yè)化治療，如今被輝瑞直接放棄了。

羅氏也在25年對(duì)旗下基因治療部門(mén)Spark Therapeutics進(jìn)行“根本性重組”。與輝瑞放棄Beqvez如出一轍，羅氏的重組也離不開(kāi)商業(yè)化受阻的因素。早在2017年，Spark的全球首款遺傳性視網(wǎng)膜疾病基因療法Luxturna獲批，但到了2023年其銷(xiāo)售額暴跌59%，僅有約2000萬(wàn)美元。羅氏也直言“Spark的未來(lái)收入與協(xié)同效應(yīng)均無(wú)法覆蓋其賬面價(jià)值?！?/p>

MNC在基因療法領(lǐng)域的及時(shí)止損還不足以傷筋動(dòng)骨，但對(duì)于專(zhuān)注在基因療法的biotech來(lái)說(shuō)，日子就不好過(guò)了。

最具代表性的就是基因療法領(lǐng)域先驅(qū)藍(lán)鳥(niǎo)生物，艱難支撐到商業(yè)化，卻還是逃不過(guò)“先驅(qū)變先烈”的命運(yùn)。這家曾手握Z(yǔ)ynteglo、Skysona、Lyfgenia三款已上市天價(jià)基因療法、市值一度突破300億美元的基因療法先驅(qū)，是基因療法狂熱期的明星。

然而，在產(chǎn)品上市過(guò)程中漫長(zhǎng)的審批流程、苛刻的報(bào)銷(xiāo)條件，以及支付端的重重壁壘，在極度狹窄的罕見(jiàn)病患者群體里，使其產(chǎn)品無(wú)奈陷入“叫好不叫座”的困境，三款核心療法的年度總收入僅2910萬(wàn)美元。最終，現(xiàn)金流徹底枯竭的藍(lán)鳥(niǎo)生物在2025年初，以2900萬(wàn)美元的價(jià)格被私募基金收購(gòu)，市值不足巔峰時(shí)期的0.1%，并黯然退市。從行業(yè)明星到賤賣(mài)退場(chǎng)，僅用了不到十年。

雖然當(dāng)下基因療法屢屢遭遇挫折，但并不代表基因療法失去了科學(xué)價(jià)值。它仍然是罕見(jiàn)病、遺傳性疾病等疾病領(lǐng)域重要的技術(shù)路徑之一。伴隨著技術(shù)路徑突破、探索創(chuàng)新的支付模式等新機(jī)遇，那些在安全的技術(shù)路徑、可持續(xù)商業(yè)模式與臨床價(jià)值之間找到平衡的企業(yè)，最終能重返高光。