射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）既往長(zhǎng)期處于一種“認(rèn)知赤字”的狀態(tài)——患病人數(shù)已占心衰總譜系半數(shù)以上，但其治療探索曾一直局限于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）經(jīng)驗(yàn)的橫向平移而屢遭失敗。2025年可能成為這一局面的分水嶺。本年度的關(guān)鍵進(jìn)展，并非單一藥物的適應(yīng)證擴(kuò)展，而是建立在對(duì)疾病本體的認(rèn)知重構(gòu)：HFpEF可能不再被簡(jiǎn)單視為與多種共病相關(guān)的異質(zhì)性疾病，而是被重新定義為一種由脂肪驅(qū)動(dòng)的、通過(guò)內(nèi)分泌-旁分泌信號(hào)通路傳播到心臟的紊亂[1]。這一認(rèn)知轉(zhuǎn)型有助于幫助我們更好理解當(dāng)前HFpEF治療領(lǐng)域取得的進(jìn)展，也有望催生新的治療邏輯和治療方案。本文以2025年發(fā)布的重要研究為錨點(diǎn)，系統(tǒng)回顧這一年中關(guān)于HFpEF內(nèi)涵以及治療的進(jìn)展。

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院

周京敏教授

壹

機(jī)制重構(gòu)：脂肪因子假說(shuō)橫空出世

長(zhǎng)期以來(lái)，HFpEF的機(jī)制研究呈現(xiàn)“碎片化”特征，內(nèi)皮功能障礙、系統(tǒng)性炎癥、心肌纖維化、容量潴留等，缺乏統(tǒng)攝性的理論框架。2025年，美國(guó)貝勒大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Milton Packer教授在JACC發(fā)文提出了關(guān)于HFpEF的新假說(shuō)——脂肪因子假說(shuō)[1]，試圖提供HFpEF患病機(jī)制中一直缺失的“統(tǒng)一場(chǎng)論”。

該假說(shuō)將脂肪因子分為三類：（1）第一類是心臟保護(hù)因子，其在脂肪過(guò)度蓄積的患者中分泌受抑制；（2）第二類為代償性因子，也有心臟保護(hù)作用，脂肪蓄積時(shí)依靠代償機(jī)制被上調(diào)分泌；（3）第三類堪稱“致病因子”，脂肪蓄積時(shí)其分泌增加，具有促炎、促肥大、促纖維化和抗利尿作用。脂肪因子假說(shuō)認(rèn)為，HFpEF的發(fā)生發(fā)展來(lái)源于三類脂肪因子的分泌失衡，保護(hù)性因子（如脂聯(lián)素）沉默、代償性因子（如FGF21）抵抗、致病性因子（如醛固酮）亢進(jìn)——三者協(xié)同驅(qū)動(dòng)全身炎癥、容量超負(fù)荷以及心肌細(xì)胞外基質(zhì)重塑，最終導(dǎo)致HFpEF。Packer教授的假說(shuō)將內(nèi)臟脂肪推向了HFpEF病理策源地的高度，提出了腰高比可能較BMI更適合用于識(shí)別HFpEF風(fēng)險(xiǎn)，也使一系列針對(duì)代謝通路的干預(yù)策略從“對(duì)癥減重方法”升級(jí)為HFpEF的“病因修正治療”。

貳

代謝干預(yù)的硬終點(diǎn)突破：從癥狀改善到結(jié)局改寫(xiě)

1. SUMMIT研究：雙受體激動(dòng)劑確立核心治療地位

2025年發(fā)表于N Engl J Med的SUMMIT研究是本年度最具沖擊力的HFpEF研究。該研究在合并肥胖（BMI≥30 kg/m2）的HFpEF人群中證實(shí)，GIP/GLP-1雙受體激動(dòng)劑替爾泊肽將心血管死亡或心衰惡化復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低38%（HR 0.62；95% CI，0.41-0.95；P=0.026）[2]。這一結(jié)果的臨床意義在于：此前GLP-1受體激動(dòng)藥物的證據(jù)譜系集中于癥狀負(fù)荷（KCCQ評(píng)分）與運(yùn)動(dòng)耐量（6分鐘步行距離）的改善，而SUMMIT首次將其療效延伸到了“硬終點(diǎn)”。此外，其預(yù)設(shè)亞組分析進(jìn)一步揭示，基線BMI越高、腰圍越大者，替爾泊肽帶來(lái)的運(yùn)動(dòng)能力增益與體重降幅越顯著（6分鐘步行距離組間差異達(dá)27.6米），但心血管獲益在不同肥胖程度間高度一致[3]。這一發(fā)現(xiàn)提示：代謝干預(yù)的靶器官可能不僅限于脂肪組織本身，還可能通過(guò)心外膜脂肪消減、炎癥負(fù)荷下降等旁路機(jī)制直接對(duì)心臟功能起到改善作用。

2. STEP-HFpEF研究：司美格魯肽的運(yùn)動(dòng)生理學(xué)證據(jù)

STEP-HFpEF研究的預(yù)設(shè)二次分析為GLP-1受體激動(dòng)劑的獲益時(shí)程提供了精細(xì)刻畫(huà)。司美格魯肽治療組在用藥20周時(shí)即出現(xiàn)6分鐘步行距離的顯著改善（較安慰劑+14.6米），這一效應(yīng)早于體重下降峰值的到來(lái)；至52周時(shí)組間差異擴(kuò)大至17.1米。有趣的是，體重每下降1個(gè)BMI單位，6分鐘步行距離提升4.1米，顯示出劑量-效應(yīng)關(guān)系的存在[4]。該研究還首次系統(tǒng)描述了肥胖相關(guān)HFpEF患者運(yùn)動(dòng)受限的“三重驅(qū)動(dòng)模型”——脂肪過(guò)剩、容量淤血、炎癥活化——司美格魯肽對(duì)三者的同步干預(yù)構(gòu)成了其功能獲益的多元機(jī)制。

叁

鹽皮質(zhì)激素通路的精準(zhǔn)復(fù)位：非奈利酮拼圖補(bǔ)齊

FINEARTS-HF試驗(yàn)的預(yù)設(shè)衰弱亞組分析于2025年發(fā)表于JAMA Cardiology，進(jìn)一步鞏固了非甾體MRA在HFpEF領(lǐng)域的地位。這項(xiàng)覆蓋5952例LVEF≥40%心衰患者的分析，其核心發(fā)現(xiàn)具有直接的臨床指導(dǎo)價(jià)值：非奈利酮對(duì)心血管死亡與心衰惡化復(fù)合終點(diǎn)的獲益在不同衰弱等級(jí)間完全一致（交互P值=0.77）[5]。更重要的是，衰弱最重亞組（占人群37.3%）的心衰事件基線風(fēng)險(xiǎn)是非衰弱組的3.86倍，而治療相對(duì)獲益幅度并未衰減（交互檢驗(yàn)支持效應(yīng)一致性）。這一證據(jù)的實(shí)踐意義很明確：衰弱不應(yīng)成為啟用非奈利酮的障礙。長(zhǎng)期以來(lái)，臨床醫(yī)師對(duì)在虛弱、高齡、腎功能邊緣化患者中啟用新藥存在“治療惰性”，F(xiàn)INEARTS-HF的分析直接拆除了這一心理屏障。該研究還顯示，非奈利酮組的嚴(yán)重高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)雖有所增加，但該風(fēng)險(xiǎn)并不隨衰弱加重而梯度上升，提示其安全性在衰弱人群中同樣可管可控。

肆

SGLT抑制劑的邊界擴(kuò)展：超越血糖邏輯

SOTA-P-CARDIA研究是2025年AHA科學(xué)年會(huì)上公布的機(jī)制驗(yàn)證性研究，首次在非糖尿病HFpEF人群中檢驗(yàn)SGLT1/2雙重抑制劑索格列凈的療效。該研究雖樣本量有限（50例），但其設(shè)計(jì)邏輯很清晰：如果將SGLT抑制劑的獲益歸因于降糖，那么在血糖正常人群中該效應(yīng)應(yīng)消失或衰減。然而該研究結(jié)果顯示，12周治療期內(nèi)，索格列凈組NT-proBNP、左室質(zhì)量指數(shù)、舒張功能參數(shù)及6分鐘步行距離的改善趨勢(shì)與既往糖尿病亞組研究高度一致[6]。這一發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵貢獻(xiàn)在于，徹底將SGLT抑制劑從“降糖藥”的認(rèn)知框架中解放，其在HFpEF中的作用機(jī)制更可能指向利尿、減重、改善心外膜脂肪代謝等多效性通路。此外，近期復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院葛均波院士、陸浩教授團(tuán)隊(duì)在European Heart Journal發(fā)表的研究同樣揭示了GLP-1受體激動(dòng)劑其心臟保護(hù)效應(yīng)不僅依賴于血糖控制和體重減輕，更存在獨(dú)立的直接保護(hù)作用[7]，與SOTA-P-CARDIA研究的發(fā)現(xiàn)有異曲同工之妙，均為HFpEF新型治療藥物機(jī)制探索開(kāi)辟了新的方向。

伍

單一信號(hào)通路的警示：KNOCKOUT-HFpEF的陰性價(jià)值

與多靶點(diǎn)代謝干預(yù)的耀眼成功形成對(duì)照，KNOCKOUT-HFpEF研究于2025年初在JAMA Cardiology報(bào)告了明確的陰性結(jié)果。該隨機(jī)交叉試驗(yàn)納入84例HFpEF患者，予以硝酸鉀（6 mmol tid）或氯化鉀對(duì)照干預(yù)6周。盡管硝酸鉀組血清一氧化氮代謝物水平提升達(dá)10倍以上，但峰值攝氧量、總做功量、運(yùn)動(dòng)性血管擴(kuò)張儲(chǔ)備及生活質(zhì)量評(píng)分均未出現(xiàn)任何改善信號(hào)[8]。這一陰性結(jié)果的科學(xué)價(jià)值不容低估，它實(shí)際上劃出了一條重要的機(jī)制邊界：HFpEF的運(yùn)動(dòng)受限并非單純由“一氧化氮底物不足”引起，下游的線粒體功能障礙、鈣循環(huán)異常、骨骼肌能量代謝重構(gòu)等缺陷，無(wú)法僅通過(guò)補(bǔ)充上游底物而代償。這從反面強(qiáng)化了多靶點(diǎn)、系統(tǒng)性疾病修正策略的合理性——SGLT2抑制劑、非奈利酮、司美格魯肽、替爾泊肽的成功，恰恰因?yàn)樗鼈冏饔糜诖x通路、鹽皮質(zhì)激素受體、脂肪因子網(wǎng)絡(luò)等病理級(jí)聯(lián)的多重樞紐節(jié)點(diǎn)，而非單一靶點(diǎn)。

陸

診療共識(shí)更新：HFpEF中國(guó)專家共識(shí)2025

《射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭診斷與治療中國(guó)專家共識(shí) 2025》于2025年底在《中國(guó)循環(huán)雜志》發(fā)布，該共識(shí)是繼2023年版之后的重要更新。共識(shí)充分考量了近幾年HFpEF治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展，更新了HFpEF藥物治療策略，在強(qiáng)調(diào)HFpEF病因與合并癥治療的同時(shí)，在SGLT2抑制劑基礎(chǔ)上，將非奈利酮納入了一線治療，并對(duì)肥胖等特定人群新增了治療藥物（GLP-1受體激動(dòng)劑、GIP/GLP-1雙受體激動(dòng)劑）的條件性推薦，完善了個(gè)體化治療體系[9]。

柒

臨床啟示

1. 治療邏輯的轉(zhuǎn)變

2025年的證據(jù)——不論脂肪因子假說(shuō)還是各項(xiàng)臨床研究——整體指向一個(gè)結(jié)論：對(duì)于HFpEF，最優(yōu)干預(yù)靶點(diǎn)可能不在胸腔，而是在腹腔。內(nèi)臟脂肪已逐漸被認(rèn)為是HFpEF病理網(wǎng)絡(luò)的中央樞紐，醫(yī)生的臨床思維可能需要從“這例HFpEF患者該用哪種藥物改善心臟功能”轉(zhuǎn)向“這例患者的脂肪因子譜是否可被代謝干預(yù)修復(fù)”。

2. 表型驅(qū)動(dòng)的思維切換

脂肪因子假說(shuō)與SUMMIT、STEP-HFpEF、FINEARTS-HF等研究共同繪制了一張表型——治療匹配圖譜：

腰高比＞0.5：無(wú)論BMI是否達(dá)標(biāo)，應(yīng)高度懷疑代謝表型，GLP-1受體激動(dòng)劑或GIP/GLP-1雙受體激動(dòng)劑應(yīng)作為疾病修正藥物啟用，而非減重附屬品；

衰弱、CKD、非肥胖：非奈利酮獲益明確，且衰弱不構(gòu)成治療排除標(biāo)準(zhǔn)；

血糖正常：不妨礙SGLT抑制劑的使用決策。

捌

未來(lái)展望

1. 三聯(lián)療法的循證拼圖

不久可能會(huì)迎來(lái)“SGLT2抑制劑+非奈利酮+GLP-1/GIP激動(dòng)劑”聯(lián)合治療在代謝表型HFpEF中的臨床試驗(yàn)。關(guān)鍵問(wèn)題在于：三者獲益是加法還是乘法？是否存在時(shí)序依賴？

2. ATTR-CM的篩查下沉

隨著Acoramidis獲批、Eplontersen臨床試驗(yàn)的開(kāi)展以及基因編輯療法進(jìn)入臨床轉(zhuǎn)化，ATTR-CM已從“無(wú)藥可治的罕見(jiàn)病”轉(zhuǎn)變?yōu)椤氨仨毢Y出的可治病因”。2026年，PYP核素顯像有望從?？浦行南鲁林羺^(qū)域醫(yī)療中心，HFpEF的病因甄別將更加前置。

3. 人工智能從輔助到嵌入

深度學(xué)習(xí)模型將從“輸出概率”進(jìn)化為“輸出機(jī)制”。在人工智能“嵌入式”支持下，未來(lái)可能出現(xiàn)可同時(shí)預(yù)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)表型、藥物反應(yīng)概率、事件風(fēng)險(xiǎn)軌跡的整合決策支持系統(tǒng)。

玖

結(jié)語(yǔ)

2025年是HFpEF領(lǐng)域從認(rèn)知框架到治療策略的整體性躍遷之年。脂肪因子假說(shuō)有望提供病因?qū)W的統(tǒng)一理論；SUMMIT研究的成功，在STEP-HFpEF與FINEARTS-HF系列研究基礎(chǔ)上，進(jìn)一步完善了代謝表型HFpEF的干預(yù)方案；2025中國(guó)HFpEF共識(shí)的更新，讓我們能夠緊跟最新進(jìn)展，為患者帶來(lái)最優(yōu)診療。近幾年來(lái)，HFpEF正在以驚人的速度從“最難以捉摸的心衰亞型”蛻變?yōu)椤皺C(jī)制相對(duì)清晰、策略逐漸完善的精準(zhǔn)治療樣板”。這一轉(zhuǎn)折的最終受益者，將是那些長(zhǎng)期在“利尿-住院-再住院”循環(huán)中耗盡生活質(zhì)量的真實(shí)患者。

參考文獻(xiàn)：

[1] Packer M. The Adipokine Hypothesis of Heart Failure With a Preserved Ejection Fraction: A Novel Framework to Explain Pathogenesis and Guide Treatment. J Am Coll Cardiol. 2025;86(16):1269-1373.

[2] Packer M, Zile MR, Kramer CM, et al. Tirzepatide for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med. 2025;392(5):427-437.

[3] Borlaug BA, Zile MR, Kramer CM, et al. Impact of Body Mass Index, Central Adiposity, and Weight Loss on the Benefits of Tirzepatide in HFpEF: The SUMMIT Trial. J Am Coll Cardiol. 2025;86(4):242-255.

[4] Borlaug BA, Kitzman DW, Patel S, et al. Semaglutide and Exercise Function in Obesity-Related HFpEF: Insights From the STEP-HFpEF Program. JACC Heart Fail. 2025;13(11):102660.

[5] Butt JH, Jhund PS, Henderson AD, et al. Finerenone According to Frailty in Heart Failure: A Prespecified Analysis of the FINEARTS-HF Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2025;10(8):829-840.

[6] Badimon J, et al. Sotagliflozin in HFpEF Without Diabetes: SOTA-P-CARDIA Trial. Presented at: AHA Scientific Sessions 2025; November 8, 2025.

[7] Hu Y, Zhao Y, Dai N, et al. GLP-1R agonists and heart failure: novel beneficial effects suggested by Mendelian randomization. Eur Heart J. Published online January 29, 2026. doi:10.1093/eurheartj/ehaf1066

[8] Zamani P, Shah SJ, Cohen JB, et al. Potassium Nitrate in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: A Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2025;10(3):284-289.

[9] 射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)制定工作組.射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)2025[J].中國(guó)循環(huán)雜志,2025,40(11):1041-1060.

作者簡(jiǎn)介

周京敏

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院（點(diǎn)擊查看專家詳細(xì)簡(jiǎn)歷）

崔曉通

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徐亞妹

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