嵌合抗原受體（CAR）-T細(xì)胞療法在血液腫瘤領(lǐng)域成果顯著，但實(shí)體瘤中的療效仍然有限。這一差距在很大程度上歸因于腫瘤微環(huán)境的免疫抑制與缺氧造成的代謝障礙，損害T細(xì)胞的功能和持久性，這些挑戰(zhàn)在腹膜轉(zhuǎn)移癌中更加凸顯。因此，迫切需要創(chuàng)新策略來打破瓶頸。

2026年2月27日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 方維佳 教授團(tuán)隊與重慶精準(zhǔn)生物技術(shù)有限公司 錢程 教授、 楊智 研究員等合作在 Nature Cancer 期刊在線發(fā)表了題為 Hypoxia-responsive CEA-targeted CAR T cells in CEA-positive solid tumors through intraperitoneal or intravenous infusion: a phase 1 trial 的文章。該研究首次在人體中評估了一種低氧響應(yīng)型CEA 靶向CAR-T細(xì)胞（PC13）治療晚期CEA陽性實(shí)體瘤的安全性與初步療效，研究共納入43例多線治療失敗的患者，其中46.5%接受過四線及以上治療，均為微衛(wèi)星穩(wěn)定型（MSS）。根據(jù)主要轉(zhuǎn)移部位，患者分別接受腹腔（I.P.）或靜脈（I.V.）輸注，從而創(chuàng)新性的在同一研究框架下展示不同遞送路徑的臨床效果，為攻克實(shí)體瘤提供了新的工程化思路與給藥策略。

解鎖CAR-T實(shí)體瘤治療的“雙重密碼”

CEA（癌胚抗原）在結(jié)直腸癌、胃癌等多種實(shí)體瘤中高表達(dá)，是CAR-T治療的理想靶點(diǎn)。然而，早期臨床探索顯示，傳統(tǒng)CEA CAR-T面臨擴(kuò)增差、持久性有限且療效不佳的挑戰(zhàn)。為破解這一僵局，研究團(tuán)隊進(jìn)行了兩大核心改進(jìn)。

首先是引入 缺 氧響應(yīng)元件 。研究團(tuán)隊設(shè)計的PC13 CAR-T細(xì)胞，通過使用缺氧響應(yīng)元件組成的啟動子驅(qū)動CAR基因的表達(dá)，使CAR表達(dá)受HIF-1α調(diào)控。在正常氧環(huán)境下，CAR-T細(xì)胞中的HIF-1α蛋白不穩(wěn)定迅速降解，CAR表達(dá)被抑制；而在實(shí)體瘤低氧微環(huán)境中，HIF-1α穩(wěn)定并激活CAR表達(dá)，從而增強(qiáng)腫瘤局部殺傷功能（CAR-T細(xì)胞在體循環(huán)期間維持靜止?fàn)顟B(tài)，而在腫瘤缺氧部位觸發(fā)激活）。這種設(shè)計旨在減少對正常組織的“脫靶”毒性，同時降低T細(xì)胞在抵達(dá)腫瘤組織前的過度活化及耗竭。

其次是采用 腹腔局部給藥 。腹膜轉(zhuǎn)移是多種實(shí)體腫瘤的治療難題，團(tuán)隊采用腹腔輸注，讓CAR-T細(xì)胞直接灌注入腹腔，突破血液-腹膜屏障，第一時間接觸，活化并殺傷腹腔內(nèi)的轉(zhuǎn)移灶。更重要的是，研究提示這些局部激活的細(xì)胞可通過淋巴或血液循環(huán)再進(jìn)入全身，發(fā)揮“局部打擊、全身響應(yīng)”的效應(yīng)。

安全性方面：整體安全可控

本研究達(dá)到了預(yù)設(shè)的安全性終點(diǎn)。共有76.7%患者（33/43）在治療過程中發(fā)生輕度1–2級細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）（腹腔組70.6% 12/17，靜脈組80.8% 21/26），未觀察到≥3級CRS或免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS），亦無治療相關(guān)死亡。

在特定不良事件方面，腹瀉與免疫相關(guān)肺炎值得關(guān)注。其中腹腔組3級腹瀉發(fā)生率為35.3%（6/17），病理顯示結(jié)腸存在CD3 ? T細(xì)胞浸潤，但未檢測到CAR陽性細(xì)胞。研究者推測該現(xiàn)象更可能是腹腔局部免疫激活招募了旁觀者T細(xì)胞所致的“誤傷”，而非CAR-T的直接“脫靶”攻擊。所有患者經(jīng)支持治療后癥狀均好轉(zhuǎn)。免疫性肺炎見于靜脈組（4/26），CT顯示圍繞肺轉(zhuǎn)移灶的滲出病變，可自行好轉(zhuǎn)，考慮免疫細(xì)胞浸潤可能。

有效性方面：有明確的生存獲益，特征人群表現(xiàn)亮眼

1. 總體療效表現(xiàn) 良好 ，腹腔組優(yōu)勢突出，靜脈組展現(xiàn)控制力

在腹腔輸注組（n=17）中，疾病控制率（DCR）為82.4%，客觀緩解率（ORR）為23.5%。中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為3.3個月，中位總生存期（mOS）達(dá)到16.2個月。中位緩解持續(xù)時間（DOR）為5.2個月。

其中，1例患者靶病灶最大縮小幅度達(dá)到75.98%，無進(jìn)展生存期達(dá)9.2個月；另有1例部分緩解持續(xù)超過13.8個月（未進(jìn)展）。PR患者的mPFS達(dá)到6.3個月。

靜脈輸注組（n=26）的ORR為8.0%，mPFS為3.1個月，mOS為9.1個月。盡管總體緩解率較低，但仍顯示一定疾病控制能力。

2. 腹膜轉(zhuǎn)移人群的局部優(yōu)勢

在腹腔組中具有可測量腹膜病灶的11例患者中，所有患者均出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移灶縮小。部分患者同時觀察到肝或肺轉(zhuǎn)移灶縮小。 腹腔給藥實(shí)現(xiàn)了100%腹膜病灶縮小的現(xiàn)象，是本研究觀察到的重要臨床現(xiàn)象， 這一結(jié)果提示局部輸注不僅增強(qiáng)區(qū)域內(nèi)免疫激活，還可能誘導(dǎo)一定程度的系統(tǒng)性抗腫瘤效應(yīng)，有力提示“ 局部治療、全身響應(yīng) ”的理念。

3. 高CEA表達(dá)亞組的顯著獲益

探索性亞組分析顯示，CEA IHC表達(dá)≥90%的患者獲益更為顯著。在腹腔組中，CEA高表達(dá)且伴腹膜轉(zhuǎn)移患者的ORR達(dá)到57.1%；在靜脈組中，CEA高表達(dá)且無肝轉(zhuǎn)移患者的ORR達(dá)到40.0%。同時，CEA高表達(dá)患者的PFS與OS均優(yōu)于低表達(dá)患者。 抗原密度與轉(zhuǎn)移器官特點(diǎn)可能構(gòu)成本研究CAR-T療效的重要預(yù)測因素。

此外，在以MSS結(jié)直腸癌為主的人群中獲得上述結(jié)果，具有一定免疫治療背景下的參考價值。

4. CAR擴(kuò)增動力學(xué)與預(yù)后關(guān)聯(lián)

研究還觀察到CAR基因拷貝數(shù)擴(kuò)增水平（AUC ? – ?? d及Cmax）與PFS延長呈正相關(guān)趨勢。在腹腔組中，高擴(kuò)增人群的mPFS達(dá)到8.4個月。 該現(xiàn)象提示體內(nèi)擴(kuò)增與持久性可能成為預(yù)測療效的重要生物標(biāo)志物。

展望：CAR-T攻克實(shí)體瘤的“組合拳”時代

這項研究不僅驗證了缺氧響應(yīng)型CAR-T設(shè)計的臨床可行性，更首次在人體中系統(tǒng)同時展示了腹腔與靜脈兩種給藥途徑，顯示出頗具潛力的療效信號，尤其是在高CEA表達(dá)、腹膜轉(zhuǎn)移亞組。其次，門控策略從概念走向臨床數(shù)據(jù)，通過低氧響應(yīng)型 CAR 為“條件激活/可控 CAR”家族提供了在實(shí)體瘤患者中應(yīng)用的安全性與療效證據(jù)。本研究標(biāo)志著CAR-T療法正從單一的“強(qiáng)力攻擊”向“智能調(diào)控 + 精準(zhǔn)遞送”的組合模式演進(jìn)，為晚期復(fù)發(fā)難治實(shí)體瘤患者提供了新選擇。

https://www.nature.com/articles/s43018-026-01124-3

制版人： 十一

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