近日，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院/黑龍江省分子腫瘤學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/心肌缺血教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究團(tuán)隊(duì)合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Oral Streptococcus salivarius Couples Neutrophil IRGM1 Signaling to NET Formation and Colorectal Cancer Metastasis”，本研究中，研究人員證明口腔細(xì)菌唾液鏈球菌通過誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞胞外陷阱（NET）形成促進(jìn)結(jié)直腸癌（CRC）的轉(zhuǎn)移。功能驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)表明，條件性刪除 IRGM1 或使用 XAV-939 藥物抑制下游信號(hào)傳導(dǎo)顯著減弱唾液鏈球菌誘導(dǎo)的 NET 形成，表明該通路在轉(zhuǎn)移過程中是必需的。此外，臨床樣本分析顯示，唾液鏈球菌在 CRC 患者的舌苔和糞便中顯著富集，并在腫瘤微環(huán)境中升高?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)確定了 IRGM1-IQGAP1 介導(dǎo)的 Wnt5a-PI3K/AKT 信號(hào)傳導(dǎo)是口腔微生物群與癌癥轉(zhuǎn)移中中性粒細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的免疫反應(yīng)之間的機(jī)制聯(lián)系。

口腔 - 腸道軸：口腔細(xì)菌促結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的免疫機(jī)制

01

盡管在診斷和治療方面取得了進(jìn)展，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍是結(jié)直腸癌（CRC）患者死亡的主要原因，占 CRC 相關(guān)死亡的 90% 以上。雖然腫瘤微環(huán)境（TME）和腸道微生物群越來越被認(rèn)為是轉(zhuǎn)移的重要調(diào)節(jié)因素，但口腔來源的細(xì)菌是否通過免疫重塑促進(jìn) CRC 轉(zhuǎn)移仍不完全清楚。

近期的研究表明，口腔 - 腸道軸與結(jié)直腸癌（CRC）的發(fā)展有關(guān)，提示某些致病性口腔細(xì)菌，如具核梭桿菌（F. nucleatum），可能會(huì)在腸道腫瘤中定植，并調(diào)節(jié)宿主的免疫反應(yīng)。值得注意的是，中性粒細(xì)胞胞外陷阱（NETs）——一種由染色質(zhì)構(gòu)成的支架，上面裝飾著細(xì)胞毒性蛋白——已顯示出雙刃劍的作用，既能抑制病原體，也可能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞黏附和休眠轉(zhuǎn)移病灶的重新激活。

NET 形成與唾液鏈球菌誘導(dǎo)的結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移有關(guān)

02

為了評(píng)估唾液鏈球菌誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞活化是否促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞遷移，研究人員建立了一個(gè)遷移共培養(yǎng)系統(tǒng)。共培養(yǎng) 16 小時(shí)后，對結(jié)直腸癌細(xì)胞遷移進(jìn)行定量。與單獨(dú)的中性粒細(xì)胞相比，佛波酯刺激的中性粒細(xì)胞和暴露于唾液鏈球菌的中性粒細(xì)胞均增強(qiáng)了結(jié)直腸癌細(xì)胞遷移，而使用降解細(xì)胞外 DNA 結(jié)構(gòu)的脫氧核糖核酸酶 I 處理則部分減弱了這種效應(yīng)。

為評(píng)估唾液鏈球菌是否直接觸發(fā)中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）的釋放，對暴露于中性粒細(xì)胞條件培養(yǎng)基的結(jié)直腸癌細(xì)胞進(jìn)行了（citH3）的蛋白質(zhì)印跡分析。在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，免疫熒光（IF）染色均顯示唾液鏈球菌組有大量中性粒細(xì)胞外網(wǎng)（NETs）沉積。在體外實(shí)驗(yàn)中，用唾液鏈球菌刺激中性粒細(xì)胞可誘導(dǎo)形成具有特征性的細(xì)胞外 NET 樣結(jié)構(gòu)。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，唾液鏈球菌處理的小鼠腫瘤組織中可見密集的 citH3+/Ly6G+ 細(xì)胞外結(jié)構(gòu)與腫瘤細(xì)胞緊密相關(guān)，而 DNA 酶 I 處理則破壞了 NET 結(jié)構(gòu)，并減少了腫瘤細(xì)胞與中性粒細(xì)胞衍生結(jié)構(gòu)的關(guān)聯(lián)。對 CT26 小鼠腫瘤切片進(jìn)行免疫組織化學(xué)（IHC）分析進(jìn)一步顯示，與對照組相比，唾液鏈球菌處理組的 MPO、NE 和 citH3 水平顯著升高。

NET形成與唾液鏈球菌驅(qū)動(dòng)的結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移表型相關(guān)

這些數(shù)據(jù)綜合表明，唾液鏈球菌能顯著激活中性粒細(xì)胞形成中性粒細(xì)胞外網(wǎng)，這有助于增強(qiáng)結(jié)直腸癌細(xì)胞的遷移和轉(zhuǎn)移表型。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202516546

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