上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
雜合子家族性高膽固醇血癥（heterozygous familial hypercholesterolemia），是一種常見的遺傳代謝性肝病，其特征為血清中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）終生升高以及過早出現(xiàn)動脈粥樣硬化性心血管疾病。 目前，該疾病僅有終身規(guī)律用藥這一種治療方式，患者面臨著巨大的用藥依從性挑戰(zhàn)，治療負擔沉重。
YOLT-101 是由堯唐生物（YolTech Therapeutics）開發(fā)的一種在研的體內(nèi)基因療法（
in vivogene therapy），通過 GalNAc 修飾的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送腺嘌呤堿基編輯器（hpABE5），精準沉默肝細胞中 PCSK9 的表達，以實現(xiàn)持續(xù)降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的效果。
2026 年 3 月 3 日，上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院夏強院士、楊太華醫(yī)師，華東師范大學吳宇軒教授，堯唐生物王子君博士作為共同通訊作者（萬平、湯思源、林冬妮、陸鈺明、龍玫為論文共同第一作者），在國際頂尖醫(yī)學期刊Nature Medicine上發(fā)表了題為：
In vivobase editing gene therapy for heterozygous familial hypercholesterolemia: a phase 1 trial 的臨床研究論文。
該研究報道了全球首個肝臟靶向的體內(nèi)堿基編輯（
In vivobase editing）技術治療雜合子家族性高膽固醇血癥（heterozygous familial hypercholesterolemia）的 1 期臨床試驗結(jié)果。該研究首次在人體（first in human）中證實了該基因治療手段的安全性和有效性，為這一遺傳代謝性肝病患者擺脫終身用藥負擔帶來全新希望。
YOLT-101 降低 PCSK9 和LDL-C的機制：GalNAc 修飾的 LNP 系統(tǒng)遞送腺嘌呤堿基編輯器（hpABE5）的 mRNA 和 sgRNA 以特異性靶向肝臟中的 PCSK9 基因。給藥后進入血液循環(huán)， LNP 會 ApoE 包被，通過 ApoE 與肝細胞表面的低密度脂蛋白受體（LDLR）結(jié)合，促進受體介導的內(nèi)吞作用。同時，LNP 通過 GalNAc 被導向肝細胞，GalNAc 特異性靶向肝細胞表面的 ASGPR，通過不依賴 LDLR 的途徑增強遞送。進入肝細胞后，hpABE5 在 sgRNA 的引導下精準破壞 PCSK9 mRNA 的正常剪接，并引入移碼突變，使 PCSK9 基因失活，抑制其表達。PSCK9 水平的降低導致 LDLR 循環(huán)增強，從而增加了肝細胞對 LDL-C 的攝取，降低了血清 LDL-C 水平。
在這項最新研究中，研究團隊報告了一項正在進行的臨床試驗的中期結(jié)果，該試驗評估了單次靜脈注射 YOLT-101 對患有雜合子家族性高膽固醇血癥且低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平未得到控制的成年患者的主要結(jié)局（安全性和耐受性）和次要結(jié)局（降低 PCSK9 和 LDL-C 水平）。共六名參與者（三男三女）接受了劑量遞增的 YOLT-101（劑量為 0.2、0.4 或 0.6 mg/kg）。
在安全性方面，未出現(xiàn) 3 級及以上不良事件，短暫且可自愈的輸液相關反應以及肝酶升高是其中最常見的不良事件。全面脫靶風險評估顯示，未檢測到在 DNA 或 RNA 水平的脫靶編輯，證實了該堿基編輯器的高度特異性。
在有效性方面，單次輸注 YOLT-101 可誘導劑量依賴性和持久性的血清 PCSK9 和 LDL-C 水平的降低，在 0.6 mg/kg 隊列（n=3）中，在治療后第24 周時，PCSK9 和 LDL-C 分別平均降低了74.4%和52.3%，且這一降低效果持續(xù)穩(wěn)定。這一降脂幅度與現(xiàn)有的 PCSK9 單抗相當，但只需單次治療即可實現(xiàn)長久的降脂效應，無需終身規(guī)律用藥，有望從根本上解決了當前療法的依從性難題，也為后續(xù)臨床開發(fā)帶來了希望。
治療后血清 PCSK9 水平變化
治療后血清 LDL-C 水平變化
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41591-026-04254-4
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