2025年2月27日，電子科技大學醫(yī)學院、學校附屬醫(yī)院·四川省人民醫(yī)院鄭慧教授團隊在國際頂尖學術(shù)期刊《細胞》（Cell）發(fā)表題為"Pyruvate is a natural suppressor of interferon signaling by inducing STAT1 protein pyruvylation"的研究論文。

這是電子科技大學首次以第一作者單位在Cell正刊發(fā)表文章，標志著學校在生命科學基礎(chǔ)研究領(lǐng)域取得歷史性突破。

臨床困境：高血糖人群的免疫脆弱性

高血糖人群在面對病毒感染時，往往表現(xiàn)出明顯的免疫劣勢。臨床觀察表明，這類人群不僅更容易受到病毒侵襲，一旦感染，發(fā)展為重癥的風險也顯著高于正常血糖人群。這一現(xiàn)象在糖尿病患者的病毒感染防控中尤為突出，但背后的分子機制長期未明。

糖酵解是生物體內(nèi)最基礎(chǔ)的能量代謝途徑，其終產(chǎn)物丙酮酸（Pyruvate）傳統(tǒng)上被認為主要參與能量供應(yīng)和物質(zhì)合成。然而，鄭慧團隊的研究揭示了這一代謝物的全新功能維度。

核心發(fā)現(xiàn)：丙酮酸的免疫調(diào)節(jié)作用

研究團隊通過系統(tǒng)實驗發(fā)現(xiàn)，丙酮酸能夠顯著抑制I型干擾素（Type-I Interferon, IFN-I）信號傳導(dǎo)通路。IFN-I是機體抗病毒免疫的第一道防線，通過激活數(shù)百個干擾素刺激基因（ISGs）的表達，構(gòu)建起全面的抗病毒防御網(wǎng)絡(luò)。

更為關(guān)鍵的是，該研究在國際上首次報道了一種全新的蛋白質(zhì)翻譯后修飾類型——蛋白丙酮酸化修飾（Protein Pyruvylation）。研究發(fā)現(xiàn)，丙酮酸可作為小分子供體，與IFN-I信號通路中的核心轉(zhuǎn)錄因子STAT1發(fā)生共價結(jié)合，形成STAT1蛋白丙酮酸化修飾。

分子機制：從代謝到免疫的信號阻斷

STAT1蛋白的丙酮酸化修飾發(fā)生在第201位賴氨酸（K201）殘基上。這一修飾位點位于STAT1與STAT2相互作用的關(guān)鍵區(qū)域，其空間位阻效應(yīng)直接阻礙了兩者的正常結(jié)合。

STAT1-STAT2異源二聚體的形成是啟動IFN-I信號通路的核心環(huán)節(jié)。丙酮酸化修飾的存在，相當于在關(guān)鍵信號節(jié)點上安裝了"剎車裝置"，有效阻斷了干擾素信號的級聯(lián)傳導(dǎo)，最終導(dǎo)致抗病毒免疫應(yīng)答的顯著減弱。

研究進一步證實，高糖條件下細胞糖酵解水平上調(diào)，丙酮酸生成增加，導(dǎo)致STAT1蛋白丙酮酸化修飾水平顯著升高。這構(gòu)成了"高血糖-丙酮酸累積-STAT1丙酮酸化-干擾素信號抑制-抗病毒免疫減弱"的完整病理鏈條。

動物實驗：遺傳學證據(jù)的確證

為驗證上述機制的生理相關(guān)性，研究團隊構(gòu)建了STAT1 K201R基因敲入小鼠模型。該突變使STAT1蛋白第201位賴氨酸突變?yōu)榫彼幔M無法發(fā)生丙酮酸化修飾的狀態(tài)。

實驗結(jié)果顯示，與野生型小鼠相比，STAT1 K201R突變小鼠在病毒感染或干擾素刺激下表現(xiàn)出以下特征：

• STAT1-STAT2結(jié)合能力增強

• 抗病毒基因表達水平升高

• 病毒載量顯著降低

• 存活率明顯提高

這些結(jié)果直接證明，抑制STAT1丙酮酸化修飾能夠有效增強機體的抗病毒免疫防御能力。

臨床驗證：人體樣本的關(guān)聯(lián)分析

研究團隊還收集了血糖正常與血糖偏高志愿者的外周血單個核細胞（PBMCs）進行比對分析。數(shù)據(jù)顯示，高血糖個體的PBMCs中：

• 丙酮酸水平顯著升高

• STAT1丙酮酸化修飾水平增加

• STAT1-STAT2相互作用減弱

• 干擾素誘導(dǎo)的抗病毒基因表達受抑

這些指標在人體樣本中呈現(xiàn)的負相關(guān)性，強有力地支持了該機制在人類免疫系統(tǒng)中的保守性和臨床相關(guān)性。

研究意義與展望

這項研究具有多重科學價值：

基礎(chǔ)科學層面：首次鑒定并系統(tǒng)表征了蛋白丙酮酸化修飾這一新型翻譯后修飾類型，拓展了蛋白質(zhì)修飾的化學空間。研究團隊還發(fā)現(xiàn)，細胞內(nèi)多種蛋白質(zhì)均可發(fā)生丙酮酸化修飾，表明這是一種廣泛存在的蛋白質(zhì)調(diào)控機制。

臨床轉(zhuǎn)化層面：為理解糖尿病患者病毒感染易感性增加的分子基礎(chǔ)提供了全新視角，并為改善干擾素療法、開發(fā)代謝-免疫聯(lián)合干預(yù)策略提供了潛在靶點。

公共衛(wèi)生層面：研究成果有望為增強高血糖人群的日?？共《久庖叻烙μ峁┬滤悸罚瑸檠巧叩牟《靖腥净颊叻乐闻R床重癥（如病毒性膿毒癥等）開辟新途徑。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00110-8