上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
心肌梗死（Myocardial Infarction，MI）會導致心肌細胞不可逆的損失和不良重塑，最終發(fā)展為心力衰竭（Heart Failure，HF）。盡管基于基因和 RNA 的療法為心臟修復提供了有前景的策略，但目前的方法往往依賴于侵入性的心肌遞送，或者受到傳統(tǒng) mRNA 表達持續(xù)時間短和蛋白質產量低的限制。
因此，開發(fā)一種能夠持久表達心臟保護因子的微創(chuàng)治療平臺，仍是心臟治療領域尚未滿足的關鍵需求。
2026 年 3 月 5 日，哥倫比亞大學程柯教授團隊（張凱悅博士為第一作者）在國際頂尖學術期刊Science上發(fā)表了題為：Single intramuscular injection of self-amplifying RNA of
Nppato treat myocardial infarction 的研究論文 。
該研究開發(fā)了一種脂質納米顆粒遞送的自復制 RNA 療法（saNppa-LNP），只需單次肌肉注射，即可在體內持續(xù)表達心臟保護因子，顯著改善心肌梗死后的心臟功能和心室重構，支持了基于 saRNA-LNP 的療法在心臟疾病治療中的更廣泛應用潛力。
心房利鈉肽（Atrial Natriuretic Peptide，ANP）由Nppa基因編碼，是一種受發(fā)育調控的心臟激素，具有良好的心臟保護功能。研究團隊之前觀察到，無論是新生小鼠還是成年小鼠在心肌梗死后均會誘導
Nppa表達，但再生能力強的新生小鼠心臟中
Nppa表達的誘導程度明顯更高。這種差異表明，
Nppa表達水平的提高可能與增強的心臟再生能力有關，而成年小鼠心臟修復能力有限可能與
Nppa表達誘導不足有關。
為解決這一問題，研究團隊開發(fā)了一種脂質納米顆粒（LNP）遞送的自擴增 RNA（saRNA）療法，以驅動額外的
Nppa表達。與 mRNA 不同，saRNA 能夠在細胞內進行 RNA 自我復制，從而在極低劑量下實現(xiàn)更持久的蛋白質表達。
研究團隊推斷，單次肌肉注射 saRNA-LNP 編碼的天然
Nppa（saNppa-LNP） ，能夠在體內建立一個“RNA 工廠”，持續(xù)產生并分泌 Pro-ANP，這一 ANP 前體進入循環(huán)系統(tǒng)中，被僅在心臟高表達的 心臟蛋白酶 Corin 選擇性剪切并激活為功能性 ANP，從而實現(xiàn)“肌肉生產、心臟激活”，無需直接心臟干預的情況下，提供持久的心臟保護作用。
試驗結果顯示，在小鼠體內，單次肌肉注射saNppa-LNP 可誘導出強效的 Pro-ANP 分泌，且這種效果至少能持續(xù) 4 周，優(yōu)于同等劑量的 mRNA-LNP。在急性心肌梗死和缺血/再灌注（I/R）損傷的小鼠模型中，saNppa-LNP 治療顯著提高了左心室射血分數(shù)，減少了梗死面積，并減輕了纖維化。這些治療益處也在老年、動脈粥樣硬化和糖尿病心肌梗死模型中得到了一致驗證。此外，在豬 I/R 模型中的大型動物研究進一步證實，單次肌肉注射能有效保護心臟功能，并限制心肌細胞不良重塑。
從機制上來說，單細胞核轉錄組分析顯示，saNppa-LNP 治療重塑了利鈉肽受體-1 陽性（
Npr1）內皮細胞和心外膜細胞的旁分泌譜，營造出有利于再生的微環(huán)境，促進了心肌細胞重新進入細胞周期，并抑制了促纖維化的骨膜蛋白陽性（
Postn）成纖維細胞的擴張。此外，縱向安全性評估顯示，治療后僅發(fā)現(xiàn)短暫的局部炎癥，沒有顯示出適應性免疫激活或全身毒性。
肌肉注射 saNppa-LNP 療法，實現(xiàn)持久心臟保護
總的來說，這項研究證明，單次肌肉注射 saNppa-LNP 能夠在多個物種和臨床相關損傷模型中提供強大且持久的心臟保護作用。通過利用 saRNA 的自擴增特性和心肌特異性激活 Pro-ANP，這種微創(chuàng)、單次給藥療法可能為心臟修復提供一種安全、簡便且有效的策略。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adu9394
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南權先生
