撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

觸覺(jué)作為人類(lèi)五大感官之一，不僅賦予我們感知握手、輕撫等愉悅性觸碰的能力，還讓我們能夠熟練使用各種工具。然而，觸覺(jué)的分子機(jī)制長(zhǎng)期以來(lái)一直是科學(xué)界的謎題。

直到 2010 年，斯克利普斯研究所的Ardem Patapoutian教授團(tuán)隊(duì)鑒定發(fā)現(xiàn)，PIEZO基因家族編碼的哺乳動(dòng)物機(jī)械門(mén)控陽(yáng)離子通道（PIEZO1、PIEZO2）作為機(jī)械力受體，通過(guò)感受細(xì)胞膜機(jī)械力的變化，將機(jī)械力信號(hào)轉(zhuǎn)化為電信號(hào)或化學(xué)信號(hào)，在包括人類(lèi)在內(nèi)的哺乳動(dòng)物自身觸覺(jué)、痛覺(jué)、本體感覺(jué)等多種機(jī)械力感知信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。

這一發(fā)現(xiàn)填補(bǔ)了哺乳動(dòng)物力學(xué)感知的分子空白，Ardem Patapoutian教授也因此榮獲2021 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

PIEZO2的突變會(huì)導(dǎo)致廣泛的機(jī)械力感知缺陷或使人衰弱的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，盡管近年來(lái)對(duì) PIEZO2 生理作用的理解取得了諸多進(jìn)展，然而，其功能與底層結(jié)構(gòu)之間的關(guān)聯(lián)（即它是如何精確地感知并響應(yīng)機(jī)械力）仍是一個(gè)待解之謎。

2026 年 3 月 4 日，Ardem Patapoutian教授作為通訊作者，在Nature期刊發(fā)表了題為：The molecular basis of force selectivity by PIEZO2 的研究論文。

該研究揭示了PIEZO2如何通過(guò)獨(dú)特的分子機(jī)制，專(zhuān)門(mén)感知細(xì)胞壓痕刺激，從而成為觸覺(jué)的“專(zhuān)用傳感器”，并為理解細(xì)胞如何解碼跨組織和器官系統(tǒng)的多種機(jī)械力刺激提供了一個(gè)分子藍(lán)圖。

同源不同功的 PIEZO 家族

在脊椎動(dòng)物中，PIEZO 家族有兩個(gè)主要成員：PIEZO1和PIEZO2。它們都是由三個(gè)相同亞基組成的同源三聚體膜蛋白，這些亞基組裝形成一個(gè)三腳架結(jié)構(gòu)，每個(gè)亞基擁有一個(gè)由36個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域構(gòu)成的葉片。

它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上高度相似，但功能卻大相徑庭。PIEZO1 主要表達(dá)在非神經(jīng)元細(xì)胞中（例如紅細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等），對(duì)膜張力、剪切應(yīng)力等多種機(jī)械刺激敏感。而 PIEZO2 則主要分布在初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元中，專(zhuān)門(mén)感知細(xì)胞壓痕刺激，這正是許多皮膚機(jī)械力感受器神經(jīng)元檢測(cè)的刺激模式。

科學(xué)謎題：結(jié)構(gòu)相似為何功能迥異？

為什么結(jié)構(gòu)如此相似的 PIEZO1 和 PIEZO2，卻對(duì)不同類(lèi)型的機(jī)械力刺激表現(xiàn)出截然不同的敏感性，它們是如何實(shí)現(xiàn)這種力選擇性的，這是困擾科學(xué)家們多年的核心問(wèn)題。

原子力顯微鏡實(shí)驗(yàn)顯示，在異源細(xì)胞中，PIEZO2 對(duì)壓痕刺激的敏感性大約是 PIEZO1 的三倍。然而，在細(xì)胞貼附或剝離膜片記錄中，PIEZO2 對(duì)膜張力的敏感性卻同等降低。

更令人困惑的是，只有極少數(shù)表達(dá) PIEZO2 的細(xì)胞在細(xì)胞貼附記錄中顯示出機(jī)械敏感電流，而且這些電流始終很小。這些觀察表明，PIEZO2 可能不完全通過(guò)“源于脂質(zhì)的力機(jī)制”（force-from-lipid mechanism，指細(xì)胞膜脂質(zhì)的機(jī)械張力或曲率變化作用于膜中的蛋白質(zhì)，導(dǎo)致其構(gòu)象改變）被激活。

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：PIEZO2 的獨(dú)特剛性

為了解開(kāi)這一謎題，研究團(tuán)隊(duì)采用了多種前沿技術(shù)。他們結(jié)合了單分子 MINFLUX 熒光納米顯微鏡、電生理學(xué)、蛋白質(zhì)交聯(lián)質(zhì)譜等方法，首次在完整細(xì)胞中測(cè)量了 PIEZO2 的構(gòu)象狀態(tài)。這些先進(jìn)技術(shù)的結(jié)合，使研究團(tuán)隊(duì)能夠直接測(cè)量單個(gè) PIEZO 通道遠(yuǎn)端葉片結(jié)構(gòu)域之間的三維距離，從而揭示其構(gòu)象變化與通道門(mén)控之間的直接聯(lián)系。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，與 PIEZO1 相比，PIEZO2 的葉片結(jié)構(gòu)在無(wú)刺激狀態(tài)下顯著不那么擴(kuò)張。更重要的是，PIEZO2 的葉片結(jié)構(gòu)域比 PIEZO1 更加構(gòu)象剛性。這種剛性差異可能解釋了為什么在剝離膜片中，激活 PIEZO2 需要更大的力——可能需要額外的能量來(lái)彎曲更剛性的葉片相同的距離。

該研究還發(fā)現(xiàn)，雖然膜張力刺激會(huì)擴(kuò)張 PIEZO1 的葉片并激活該通道，但同樣的刺激對(duì) PIEZO2 的影響卻截然不同：它使 PIEZO2 的葉片平均收縮了 1.9 納米，并且沒(méi)有顯著激活通道。

機(jī)制解析：如何實(shí)現(xiàn)力選擇性

最關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)是，研究團(tuán)隊(duì)確定了 filamin-B（FLNB）作為連接 PIEZO2 與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的分子錨定物。FLNB 是一種肌動(dòng)蛋白結(jié)合支架蛋白，能夠結(jié)合皮質(zhì)肌動(dòng)蛋白絲并將膜蛋白錨定到細(xì)胞骨架上。

那么，F(xiàn)LNB 如何賦予 PIEZO2 力選擇性呢？研究團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)“系繩耦合膜門(mén)控”模型。

在這種模型中，PIEZO2 通過(guò) FLNB 與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架緊密連接。當(dāng)細(xì)胞受到壓痕刺激時(shí)，這種局部力會(huì)同時(shí)使膜變形并使底層細(xì)胞骨架應(yīng)變。由于 PIEZO2 與肌動(dòng)蛋白的連接，力通過(guò)細(xì)胞骨架更有效地傳遞到通道，使其對(duì)壓痕刺激高度敏感。相反，均勻的膜張力刺激無(wú)法通過(guò)這種系繩機(jī)制有效激活 PIEZO2。

與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的連接，調(diào)控PIEZO2的結(jié)構(gòu)力學(xué)

研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，PIEZO2 的細(xì)胞內(nèi)無(wú)序結(jié)構(gòu)域5（IDR5）對(duì)這一相互作用至關(guān)重要。刪除 IDR5 會(huì)破壞 PIEZO2 與肌動(dòng)蛋白的連接，使其行為更像 PIEZO1。

生理驗(yàn)證：在觸覺(jué)神經(jīng)元中的定位

為了驗(yàn)證這一機(jī)制在生理環(huán)境中的相關(guān)性，研究團(tuán)隊(duì)檢查了 PIEZO2 和 FLNB 在體感神經(jīng)元中的共表達(dá)。

他們發(fā)現(xiàn)，在小鼠背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞體中，PIEZO2 和 FLNB 的共表達(dá)率高達(dá) 95%-96%。更重要的是，在皮膚中，PIEZO2 和 FLNB 在兩種專(zhuān)門(mén)的機(jī)械力感受器末端共同定位：檢測(cè)觸覺(jué)和低頻振動(dòng)的邁斯納小體，以及環(huán)繞毛囊以感知其偏轉(zhuǎn)的矛狀末端。

超分辨率 STED 成像顯示，這兩種蛋白質(zhì)之間的距離僅為數(shù)十納米，這進(jìn)一步支持了它們直接相互作用的模型。

應(yīng)用前景：新型藥物靶點(diǎn)

PIEZO2 的功能異常與多種人類(lèi)疾病相關(guān)，功能喪失突變可導(dǎo)致廣泛的機(jī)械力感覺(jué)缺陷，例如觸覺(jué)和本體感覺(jué)喪失。而功能增益突變則會(huì)引起多種遺傳疾病，包括戈登綜合征、馬登-沃克綜合征和 5 型遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)攣縮癥，這些疾病突顯了PIEZO2在人類(lèi)生理中的關(guān)鍵作用。

這項(xiàng)研究不僅增進(jìn)了我們對(duì)觸覺(jué)分子機(jī)制的理解，還為開(kāi)發(fā)新型治療方法提供了潛在靶點(diǎn)。靶向 PIEZO2-FLNB 相互作用的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，未來(lái)可能設(shè)計(jì)出小分子調(diào)節(jié)劑。例如，增強(qiáng) PIEZO2 功能可能用于治療本體感覺(jué)障礙；抑制其過(guò)度激活則可能緩解機(jī)械性疼痛。

此外，這一“發(fā)條式”能量積累機(jī)制還可為構(gòu)建高靈敏度力傳感器提供仿生靈感，在軟體機(jī)器人、可穿戴設(shè)備中模擬生物力感知系統(tǒng)。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10182-7