玫瑰痤瘡（Rosacea），又稱(chēng)酒渣鼻，是一種炎癥性皮膚疾病，由于針對(duì)病理血管擴(kuò)張所致紅斑的治療效果有限，因此給人們帶來(lái)了困擾。

2026年3月5日，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院李吉教授、鄧智利教授團(tuán)隊(duì)、山東大學(xué)孫金鵬教授團(tuán)隊(duì)、郭璐璐教授團(tuán)隊(duì)合作在Cell在線發(fā)表題為“Metabolite-gated vascular contractility switch: OXGR1 activation mechanism enables agonist therapy for rosacea erythema”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)氧化戊二酸（α-KG）是與酒渣鼻相關(guān)的代謝產(chǎn)物，在患者體內(nèi)含量升高，并且與紅斑的嚴(yán)重程度相關(guān)。外源性α-KG的使用能夠改善小鼠模型中的類(lèi)似酒渣鼻的癥狀。從機(jī)制上講，α-KG 會(huì)激活 OXGR1，這是一種富含血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）的 G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），以誘導(dǎo) Gq信號(hào)傳導(dǎo)并增強(qiáng) MYL9 的磷酸化，從而促進(jìn) VSMC 收縮并限制血管擴(kuò)張。

冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）對(duì)與α-KG或itaconate結(jié)合的 OXGR1-Gq復(fù)合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了研究，揭示了一個(gè)特定的雙部分酸口袋，能夠識(shí)別其內(nèi)源性激動(dòng)劑，并且具有不同于經(jīng)典 GPCRs 的激活機(jī)制?；谶@些結(jié)構(gòu)，該研究開(kāi)發(fā)了 A-1，這是一種合成的選擇性 OXGR1 激動(dòng)劑，能夠減輕紅斑和炎癥，其療效與一線療法相當(dāng)，同時(shí)在類(lèi)似酒渣鼻的模型中具有更高的安全性。這些研究結(jié)果表明，一種代謝物與血管功能障礙存在關(guān)聯(lián)，并指出通過(guò)激活 OXGR1 可實(shí)現(xiàn)對(duì)紅斑和血管疾病進(jìn)行精準(zhǔn)治療。

玫瑰痤瘡（Rosacea），又稱(chēng)酒渣鼻，是一種慢性炎癥性皮膚疾病，全球有 5.5%的人患有此病。其主要癥狀為面部中央部位的潮紅、持續(xù)性紅斑、丘疹、膿皰和肥厚性病變，嚴(yán)重?fù)p害了患者的身心健康。

持續(xù)性紅斑是酒渣鼻的主要特征之一，這一點(diǎn)已得到廣泛認(rèn)可。盡管針對(duì)酒渣鼻有多種推薦的治療方法，但大多數(shù)方法主要是在控制丘疹和膿皰方面顯示出療效。要使紅斑得到滿(mǎn)意的緩解仍然具有挑戰(zhàn)性，且復(fù)發(fā)的可能性很高。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的系統(tǒng)性療法——多西環(huán)素，僅適用于丘疹性膿皰型酒渣鼻。此外，兩種選擇性α-腎上腺素受體激動(dòng)劑——溴莫尼定和奧昔美唑林，是唯一被 FDA 批準(zhǔn)用于治療紅斑的外用藥物。

然而，臨床經(jīng)驗(yàn)表明，這些療法效果有限，還可能帶來(lái)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，如潮紅、紅斑加重和接觸性皮炎。此外，其他非藥物干預(yù)措施，如激光或光療，缺乏支持其在治療紅斑方面有效性的高質(zhì)量臨床證據(jù)，在某些情況下還可能導(dǎo)致色素沉著異?；蚋鼑?yán)重的紅斑。因此，持續(xù)管理紅斑的挑戰(zhàn)凸顯了開(kāi)發(fā)創(chuàng)新治療藥物的迫切需求。

文章模式圖（圖源自Cell）

酒渣鼻難治型的發(fā)病機(jī)制主要?dú)w因于血管功能障礙，包括血管炎癥和病理性的血管擴(kuò)張。然而，導(dǎo)致血管失調(diào)的致病因素仍不清楚，這導(dǎo)致了有效治療方案的缺乏。血液代謝物被提議是維持血管穩(wěn)態(tài)的重要介質(zhì)。研究表明，內(nèi)皮細(xì)胞的代謝重編程調(diào)節(jié)血管生成。如煙酸和腺苷等代謝物已被證實(shí)與心血管疾病中的血管炎癥和血管擴(kuò)張?jiān)鰪?qiáng)有關(guān)。此外，代謝物如前列腺素的異常積累會(huì)促進(jìn)皮膚微血管的擴(kuò)張。通過(guò)大規(guī)模的靶向代謝組學(xué)研究揭示了酒渣鼻患者存在顯著的代謝變化，這表明代謝重編程可能是酒渣鼻中神經(jīng)血管過(guò)度活躍的潛在原因。然而，還需要進(jìn)一步的調(diào)查來(lái)精確確定關(guān)鍵的代謝產(chǎn)物，驗(yàn)證代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)作為緩解紅斑的可行治療方法的潛力，并闡明這些調(diào)控機(jī)制的內(nèi)涵。

在此，通過(guò)對(duì)代謝組學(xué)的深入分析，該研究確定了 oxoglutaric 酸（α-KG）為一種具有治療潛力的對(duì)酒渣鼻有益的代謝物。該研究證明了 OXGR1（α-KG 的膜受體）以及另一種內(nèi)源性激動(dòng)劑itaconate（ITA）是預(yù)防異常血管擴(kuò)張并從而減輕酒渣鼻樣模型中紅斑的一種治療靶點(diǎn)。為了提供α-KG 在治療酒渣鼻中的有益作用的深入機(jī)制理解，以及 OXGR1 對(duì)α-KG 和 ITA 的識(shí)別結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，同時(shí)為了促進(jìn)合成激動(dòng)劑的設(shè)計(jì)以避免天然產(chǎn)物的非特異性效應(yīng)，該研究旨在闡明 OXGR1 的下游信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制，并解析 OXGR1 與其天然及合成配體（以及下游 G 蛋白）形成的冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）結(jié)構(gòu)。

參考消息：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00164-9