玫瑰痤瘡是一種好發(fā)于面中部的慢性炎癥性皮膚病，易反復(fù)發(fā)作，全球患病率約5.5%。該病的主要表現(xiàn)為面中部陣發(fā)性潮紅、持續(xù)性紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹膿皰等，可伴隨灼熱、干燥等不適。因皮損累及顏面部位，易引發(fā)患者自卑、焦慮等負(fù)面情緒，嚴(yán)重影響患者身心健康與生活質(zhì)量。

持續(xù)性紅斑是玫瑰痤瘡最突出且頑固的臨床特征，目前臨床針對(duì)紅斑的治療手段有限、療效不穩(wěn)定，且副作用問題不容忽視，是亟待解決的關(guān)鍵臨床痛點(diǎn)。血管異常擴(kuò)張被認(rèn)為是紅斑發(fā)生的主要病理基礎(chǔ)。已有研究提示血管穩(wěn)態(tài)易受循環(huán)代謝狀態(tài)影響，玫瑰痤瘡患者常合并多種代謝性疾?。谎芯繄F(tuán)隊(duì)前期也已證實(shí)患者存在系統(tǒng)性的代謝紊亂，但代謝是否參與調(diào)控玫瑰痤瘡血管功能尚不清楚，其具體的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制也未被闡明，極大限制了該病精準(zhǔn)治療策略的研發(fā)。

2026年3月5日，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院李吉教授、鄧智利教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合山東大學(xué)孫金鵬教授團(tuán)隊(duì)、郭璐璐教授團(tuán)隊(duì)，在Cell在線發(fā)表研究論文“Metabolite-gated vascular contractility switch: OXGR1 activation mechanism enables agonist therapy for rosacea erythema”。該研究實(shí)現(xiàn)了“臨床代謝組學(xué)—疾病發(fā)生機(jī)制—受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制—人工智能輔助藥物設(shè)計(jì)”的完整研究路徑，首次揭示了靶向代謝通路干預(yù)玫瑰痤瘡血管功能障礙的分子機(jī)制，明確了酮戊二酸受體1（OXGR1）作為玫瑰痤瘡治療新靶點(diǎn)的核心價(jià)值，并基于該受體獨(dú)特的配體識(shí)別模式開發(fā)了新型特異性激動(dòng)劑，為解決玫瑰痤瘡持續(xù)性紅斑這一臨床難題提供了全新的精準(zhǔn)治療策略。

研究團(tuán)隊(duì)首先基于玫瑰痤瘡患者與健康人群血清開展代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵代謝物α-酮戊二酸（α-KG）在患者中升高，且其水平與患者紅斑嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，提示α-KG可能是調(diào)控玫瑰痤瘡紅斑表型的關(guān)鍵內(nèi)源性代謝物。

為明確α-KG在玫瑰痤瘡中的功能及作用靶點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)開展了多維度的體內(nèi)外功能實(shí)驗(yàn)，證實(shí)α-KG可通過特異性結(jié)合并激活血管平滑肌細(xì)胞膜上的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）OXGR1，從而改善血管異常擴(kuò)張，緩解小鼠玫瑰痤瘡樣紅斑表型。進(jìn)一步利用平滑肌細(xì)胞特異性敲除OXGR1的小鼠模型，研究團(tuán)隊(duì)確認(rèn)OXGR1是介導(dǎo)α-KG改善玫瑰痤瘡的核心功能受體。這也提示患者內(nèi)源性的α-KG升高可能是一種代償性保護(hù)反應(yīng)，而外源補(bǔ)充α-KG可進(jìn)一步增強(qiáng)該保護(hù)效應(yīng)。

隨后，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步闡明了α-KG激活OXGR1的下游信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制：α-KG與OXGR1結(jié)合后，特異性激活Gq信號(hào)通路，增強(qiáng)肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK）依賴的肌球蛋白輕鏈9（MYL9）磷酸化；這一完整的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，可直接促進(jìn)血管平滑肌收縮，有效抑制病理性血管擴(kuò)張，最終改善玫瑰痤瘡紅斑表型。

為進(jìn)一步闡明OXGR1的活化機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)探究了OXGR1識(shí)別α-KG/衣康酸（ITA）（）以及受體激活的分子機(jī)制，首次揭示了OXGR1區(qū)別于經(jīng)典GPCR的獨(dú)特雙酸識(shí)別口袋及配體識(shí)別模式，明確了受體與配體相互作用的關(guān)鍵氨基酸位點(diǎn)，為靶向該受體的藥物設(shè)計(jì)奠定了關(guān)鍵的分子機(jī)制和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

研究團(tuán)隊(duì)繼而應(yīng)用人工智能輔助藥物設(shè)計(jì)方法，成功設(shè)計(jì)并合成了一種兼具高活性與高選擇性的新型OXGR1特異性激動(dòng)劑A-1。體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，低劑量的A-1即可顯著改善小鼠玫瑰痤瘡樣紅斑表型，其治療效果與玫瑰痤瘡臨床一線藥物溴莫尼定相當(dāng)，且具備更高的安全性，為玫瑰痤瘡的臨床治療提供了全新的候選藥物分子。

綜上所述，該研究從玫瑰痤瘡臨床核心痛點(diǎn)出發(fā)，首次揭示了代謝物α-KG通過受體OXGR1調(diào)控血管收縮的“分子開關(guān)”機(jī)制，打通了從臨床代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)、分子機(jī)制解析、配體識(shí)別與受體活化機(jī)制闡明到靶向藥物開發(fā)的全鏈條研究路徑。該研究不僅填補(bǔ)了代謝紊亂調(diào)控玫瑰痤瘡血管功能障礙的機(jī)制空白，驗(yàn)證了OXGR1作為玫瑰痤瘡治療新靶點(diǎn)的可行性，也為其他血管功能異常相關(guān)疾病的機(jī)制研究與靶向治療提供了全新的研究思路（圖一）。

圖一、圖文摘要顯示α-KG-OXGR1信號(hào)軸調(diào)控血管收縮改善玫瑰痤瘡紅斑的核心機(jī)制與靶向藥物開發(fā)策略

中南大學(xué)湘雅醫(yī)院肖文沁醫(yī)師、朱艷博士、唐馨潔博士、山東大學(xué)高等醫(yī)學(xué)研究院朱孔凱教授為本文的共同第一作者；中南大學(xué)湘雅醫(yī)院李吉教授、鄧智利教授，山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/高等醫(yī)學(xué)研究院/國(guó)家衛(wèi)健委耳鼻喉科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室孫金鵬教授，山東大學(xué)高等醫(yī)學(xué)研究院郭璐璐教授為本論文共同通訊作者。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00164-9

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