衰老涉及系統(tǒng)環(huán)境的多種有害變化，導(dǎo)致功能衰退和年齡相關(guān)疾病。然而，衰老過程中潛在的自我保護(hù)性適應(yīng)性改變?nèi)晕吹玫匠浞盅芯俊?/p>

2026年3月6日，來自南湖實(shí)驗(yàn)室李慧艷教授團(tuán)隊(duì)在Nature Aging雜志發(fā)表題為“The glycolytic metabolite phosphoenolpyruvate restricts cGAS-driven inflammation to promote healthy aging”的文章。

該研究發(fā)現(xiàn)，糖酵解代謝產(chǎn)物磷酸烯醇式丙酮酸（PEP），可抑制cGAS驅(qū)動的炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)健康衰老。

為了探究衰老系統(tǒng)環(huán)境對cGAS驅(qū)動的炎癥的潛在影響，研究人員首先進(jìn)行了血漿轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)，并評估了小鼠體內(nèi)cGAS-STING通路的激活情況。簡而言之，向年輕的受體小鼠靜脈注射來自老年（20月齡）或年輕（3月齡）小鼠的血漿，隨后用1型單純皰疹病毒（HSV-1）感染受體小鼠，以激活cGAS-STING通路。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受老年血漿移植的小鼠的干擾素分泌、環(huán)磷酸鳥苷-AMP (cGAMP) 生成以及干擾素刺激基因 (ISG) 的表達(dá)均顯著降低，表明老年血漿抑制了 cGAS-STING 通路，表明衰老的系統(tǒng)環(huán)境能夠抑制 cGAS-STING 通路的激活。

通過檢測了老年小鼠與年輕小鼠血漿代謝組的變化，鑒定出34種顯著改變的代謝物。其中，只有PEP顯著抑制了雙鏈DNA（dsDNA）誘導(dǎo)的cGAS-STING通路激活。

從機(jī)制上講，PEP通過與環(huán)磷酸鳥苷-AMP合成酶（cGAS）競爭性結(jié)合，作為cGAS-干擾素基因刺激因子（STING）通路的一種內(nèi)源性抑制劑發(fā)揮抗炎的作用。

接下來，研究人員評估了PEP對衰老相關(guān)表型的影響。正如預(yù)期的那樣，PEP治療組小鼠的衰弱指數(shù)評分顯著低于未治療的小鼠，衰老標(biāo)志基因的表達(dá)以及衰老細(xì)胞的比例也顯著改善。健康壽命評估表明，PEP 治療使中位生存期延長了 8.1%，而最大壽命基本不受影響，這些發(fā)現(xiàn)表明補(bǔ)充PEP可促進(jìn)健康衰老。

由于PEP給藥后腦組織中PEP水平也升高，研究人員緊接著探究了其對腦衰老的影響，發(fā)現(xiàn)PEP補(bǔ)充劑可緩解自然衰老小鼠的大腦衰老。值得指出的是，PEP補(bǔ)充劑還可減輕5×FAD小鼠阿爾茨海默病病情進(jìn)展。

最后，研究人員探索了PEP在人體中的作用，發(fā)現(xiàn)與小鼠中觀察到的動態(tài)模式一致，男性和女性血液中的循環(huán)PEP水平均隨年齡增長而升高，在56-65歲達(dá)到峰值，然后隨著年齡增長（≥65歲）而下降，這表明PEP在衰老過程中發(fā)揮著進(jìn)化保守的作用。

此外，對老年人（年齡≥56歲）的PEP水平與健康特征進(jìn)行了關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，較高的PEP水平與較低的炎癥SASP水平以及衰老相關(guān)的功能衰退呈負(fù)相關(guān)。

總而言之，這些數(shù)據(jù)表明，PEP可作為一種潛在的保護(hù)因子，有助于維持人類的健康老齡化。

參考文獻(xiàn)：

https://www.nature.com/articles/s43587-026-01087-1